191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
1 R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, acilezünk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy b) egy (111) általános kcpletű acilczőszerrcl, ahol R7 jelentése X csoport és X jelentése klóratom vagy brómatom, R6 jelentése a fenti, acileziink, majd az X csoportot a (IV) általános képletű aminnal helyettesítjük, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint kapott terméket sóvá alakítjuk. A találmány tárgya a gyógyszerészeihez tartozó új előnyös eljárás 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fcnil)-3-/4-(2- -amino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofémek előállítására. A találmány szerinti eljárás során néhány különösen előnyös hidroxil-védőcsoportot használtunk, és a termékeket kiváló hozammal állítottuk elő. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen egy 4—6 szénatomszámú polimetilén-, -(CH2)20(CH2)2- vagy -CH2CH(CH3)CH2CH2-csoport, állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése -COR5-csoport vagy —S02R5-csoport, R5 jelentése 1-4 szénatomszámú primer- vagy szekundcr-alkil-csoport, vagy fcnilcsoport, (III) általános képletű vegyiilctekkel, ahol R7 jelentése X-csoport vagy —NF;'R2-csoport, X jelentése klóratom vagy brómatom, Re jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, történő Friede!-Crafts-eljárással végrehajtott acilezésével, majd, amennyiben R7 jelentése X-csoport, annak (IV) általános képletű aminocsoporttal való helyettesítésével, és a kapott vegyület hidrolízisével. A találmány szerinti védőcsoportokat alkalmazva az ismer' eljárásokéhoz viszonyítva a kitermelés lényegesen magasabb. Ezenkívül a 3-metil-pirrolidino-vegvületek újak. Az előző általános leírásban alkalmazott általános elnevezések szokásos jelentésűek. Például az 1-4 szénatomszámú primer- vagy szekunder-alkil-csoportok alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propiiesoportot, s-butil-csoportot, i-butil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt a fenti csoportokon kívül a t-butil-csoportot is értjük. A 4-6 szénatomszámú polimetiléncsoport elnevezés a tetrametiléncsoportot, pentametiléncsoportot és a hexametiléncsoportot jelentheti. A találmány szerinti eljárással előállított legtöbb vegyület szerepel Jones és Suarez 4.133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában, ahol több előállítási eljárásukat is leírták. E szabadalmi leírásban alkalmazott eljárásokban fcnacil-, halogén-fenacil- és alkil-védőcsoportokat alkalmaztak. A jelen találmány szerinti eljárás sokkal előnyösebbnek bizonyúlt, mint a fent idézett szerzők eljárása. Hidroxilvédőcsoportként számos csoportot alkalmaztak. Az általánosan használt, J. F. W. McOmie által szerkesztett „Protective Groupe in Organic Chemistry” című, 1973- ban a Plenum Press, New York, kiadónál megjelent kézikönyv 3. és 4. fejezete ezt a kérdést vázlatosan taglalja. Különböző típusú védőcsoportot említenek, mint például alkilcsoportokat, benzoilcsoportokat, triaril-metil-csoportokat, trimctil-szilil-csoportokat, acctátokat, ketálokat, több észtertípust, mint szubsztituált észtercsoportokat, például haloacetátokat, fenoxiacetátokat, karbonátokat, szulfonátokat, benzilidénacetátokat, benzoátokat és szubsztituált benzoátokat. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek jellemző csoportját mutatjuk be a következőkben, abból a célból, hogy az eljárás célja jól érthető legyen. 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-/4-(2-dimetiIamino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofén 2- /4-(2-(etil-metiI-amino)-etoxi)-benzoiI/6-hidroxi-2- -/4-hidroxi-fenil/-benzoil[b] tiofén 3- /4-(2-(etil-izopropil-amino)-etoxi)-benzoil/-6- -hidroxi-2-/4-hidroxi-feni!/-bcnzo[b] tiofén 3-/-(2-(dibutil-amino)-etoxi)-bcnzoil/-6-hidroxi-2-/4- -hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-{(l-metiI-propii)-metil-amino)-etoxi-benzoil}-benzo[bJ tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-(d-/2-metil-propil)-amino)-etoxi/-benzoiI)-benzo[b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-pirrolidino-etoxi/-benzoil)-benzo[b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-piperidino-etoxi/-benzoil)-benzo[b] tiofén 6-bidroxi-2-/4-hidroxi-feni!/-3-(4-/2-morfolino-etoxi/-benzoil)-benzo [b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fcnil/-3-/4-(2-hcxamctilénimino-etoxi)-benzoi!/-benzo[b] tiofén A találmány szerinti eljárás előnyösen olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R1 és Rz jelentése együttesen tetramctiléncsoport vagy pcntamctiléncsoport. A találmány szerinti acilezési eljárás a találmány tárgya. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szintézise a kiindulási védett dihidroxi-benzo-tiofén fent leírt acilező ágenssel történő acilezésével, majd a védőcsoportok eltávolításával történik. Elsőként a védett kiindulási anyagok előállítását, ezután az acilezési eljárást, az acilező reagenseket, végül a védőcsoport eltávolításának lépését ismertetjük. A szokásos kiindulási anyag a 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén. Ennek előállítását a példák között ismertetjük. A szintézist megelőző lépés a hidroxilcsoportok védőcsoporttal való ellátása az (A) reakcióvázlat értelmében. A -COR5 és -S02R5 védőcsoportokat az irodalomban leírt eljárás szerint vezetjük be a dihidroxi vegyületbe. Például abban az esetben, ha -COR5 védőcsoportot kívánunk bevezetni, a dihidroxi vegyületet savkloriddnl, savbromiddal, snvnitrillel, snvnziddn! vagy megfelelő savanhidriddel, illetve vegyes savanhidriddcl reagáltatjuk. A reakciót alkalmasan vagy bázikus oldószerben, mint például piridinben, lutidinben, kinolin-2 191 353 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
