191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191 337 6 szerint, mivel ez lehetővé teszi a redukció sztereokémiái befolyásolását és főtermékként a 2-beta-hidroxi-epimer képződését (lásd az I-A—*1-C konverziót), és ezáltal megkönnyíti az epitner 2-hidroxi-származékok szétválasztását és tisztítását. A 6-helyzctű ketálcsoportot — ha van ilyen — oxocsoporttá alakítjuk át vizes savval. Az (IE) általános képletű vegyületek debenzilezését n-butil-lítiummal hexánban hajijuk végre, hogy elkerüljük a 6-mctiléncsoport redukcióját. Az (IC) általános képletű vegyületek közbenső termékekként szolgálnak az (1D)—>(IG) általános képletű vegyületek előállításához. Az oxocsoport a fentebb leírt módszerekkel redukálva a megfelelő (ID) általános képletű dihidroxivegyületet kapjuk. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben R2 és R3 együtt metiléncsoportot jelent (IE), könnyen előállíthatok a megfelelő oxovegyü letek bői (IC) Wittigreakció segítségével metilén-trifenil-foszforánnal vagy más alkalmas metiliddel. A szokásos eljárás során a Wittig-reagenst, azaz a metilidet in situ hozzuk létre és közvetlenül a metilid előállítása után a megfelelő oxovegyülettel reagáltatjuk. A metilid kényelmesen előállítható oly módon, hogy nátrium-hidridet dimclilszulfoxiddal (nátrium-dimszil) reagáltatunk körülbelül 50—80 °C hőmérsékleten, általában a hidrogéngázfejlődés megszűnéséig, majd az oldatot metil-trifenil-foszfonium-bromiddal reagáltatjuk körülbelül 10- 80 °C hőmérsékleten. Ezután a kapott ilid-oldathoz alkalmas oxovegyületet adunk és a keveréket mintegy szobahőmérséklet és 80 °C között keverjük. A képződött metilénvegyületet ismert eljárásokkal izoláljuk. A metilid képzésére természetesen más módszerek is ismertek és használhatók a fent leírt eljárás helyett. Jellemző eljárásokat ír le Maercker [Organic Reactions 14, 270 (1965)]. Az (IC) általános képletű oxovegyületekben a fenolos hidroxilcsoport kívánt esetben benzilcsoporttói eltérő csoportokkal is megvédhető, például alkanoil-oxi-származékká vagy éterré, mint tetrahidropiranil-éterré való átalakítás útján. Azonban a fenolos hidroxilcsoport megvédése nem feltétlenül szükséges, ha elegendő bázis van jelen ahhoz, hogy a fenolos hidroxilcsoportot alkoxiddá alakítsa át. Az (IE) általános képletű metilénszármazékokat az (1G) általános képletű hídroxi-metil-származékokká bór-hidríd/oxidálás útján alakítjuk át. A bór-hidrides reakcióhoz előnyösen boránt használunk tetrahidrofuránban, mivel kereskedelmileg beszerezhető és a kívánt hidroxi-metil-vegyület kielégítő kitermeléséhez vezet. A reakciót általában tetrahidrofuránban vagy dietiléngiikol-dimetil-éterben (diglim) hajtjuk végre. A borános reakcióval kapott terméket nem izoláljuk, hanem lúgos hidrogén-peroxiddal közvetlenül oxidáljuk a hidroxi-metil-vegyületté. Az (ID) és (1G) általános képletű vegyületeket, melyekben a 2-hidroxilcsoport és az R3 szubsztituens (hidroxil-, hidroxi-metil-csoport) béta-konfigurációjú, diasztereomerjeikre választjuk szét d-mandulasavval, megfelelő d-mandelátokat képezve. Ha R3 hidroxi-metil-csoportot jelent, bisz-d-mandelátszármazék képződik. d-Mandelátok kényelmesen előállíthatok úgy, hogy a fenti (ID) vagy (IG) általános képletű vegyületeket feleslegben lévő d-mandulasavval reagáltatjuk benzolban, p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében, visszafolyatás közben, a víz folyamatos eltávolítása mellett. Az így előállított díasztereomer mandelátokat oszlopkromatográfiával választjuk el szilikagélen. Az észtereket kálium-karbonáttal metanol/tetrahidrofurán/víz elegyben hidroliz.álva enantiomer (ID) és (IG) általános képletű vegyületeket kapunk. Az oxo- (vagy alkilén-dioxi-) csoport kívánt esetben az R2 és R3 szubsztituensek egyéb megadott jelentéseinek megfelelően alakítható át a reakciósorozat bármely szakaszában. Gazdaságossági okokból általában előnyös a reakciósorozalot a bemutatott módon végre- ' hajtani és az alkilén-dioxi-csoportot az R2 és R3 egyéb jelentéseinek megfelelően átlakítani, az 1. reakcióvázlat szerint. Az (IVA) általános képletű vegyületet a mellékelt 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek értelmében egy alkalmas 3-karboxi-ciklohex-3-enont ketálozunk 2—4 szénatomszámú alkiléngiikol segítségével, a fentebb leírt eljárások szerint. Ezután a ketálozott terméket nem savas körülmények között észterezzük, például dimetil-szulfátot használva kálium-karbonát jelenlétében. A telítetlen észtert (VIII) ezután (IIA) általános képletű ketonná alakítjuk át fémezett aceton-dimctil-hidrazonnal rcagáltatva. A reakcióban az accton-dimctil-hidrazon fémezését alkalmas lítiumsó reagenssel, mint n-bulil-Iítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal reagáltatva hajtjuk végre közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 0 °C-on vagy ez alatt. A lítiumozott aceton-dimetil-hidrazont ezután réz(I)-jodid-diizopropil-szulfid-oldattal reagáltatjuk tetrahidrofuránban vagy más közömbös oldószerben, —78 és —50 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióclegy hőmérsékletét mintegy 1/2-1 óra alatt fokozatosan emeljük körülbelül 0 °C-ig, majd lehűtjük mintegy -78 °C- ra. Az így előállított kuprátot azután a (VIII) képletű telítetlen észterrel reagáltatjuk és így a (IIA) általános képletű vegyület észterének dimetil-hidrazonját állítjuk elő. A dimctil-hidrazon oxidativ hidrolízise például vizes nátrium-perjodáttal pH 7-en, vagy réz(Il)-kioriddal víz-tetrahidrofurán elegyben pH 7-en a (IIA) általános képletű vegyület észterét eredményezi. Az észter hidrolízise (elszappanosítása) útján a (IIA) általános képletű vegyületet kapjuk. A (IIA) általános képletű ketont a (IIIA) általános képletű enolos laktonná alakítjuk át nátrium-acetáttal kezelve ecetsavanhidridben magasabb, például visszafolyatási hőmérsékleten. Természetesen más dehidratáló körülmények is alkalmazhatók. Az enolos laktont azután diizobutil-alumínium-hidriddel kezeljük közömbös oldószerben —20 °C hőmérsékleten vagy ez alatt. Egyéb alkalmas redukálószer a lítium-tri-szek-butil-hidrid, a 9-bór-biciklo[3.3.1jnonán és a lítium-tri-terc-butoxi-alumino-hidrid. A kapott keto-aldehidet — amely egyensúlyban van a megfelelő laktollal (IIIB) - ezután intramolekuláris aldolkondenzációval ciklizáljuk szekunder amint - előnyösen pirrolidint — és katalizátorként ecetsavat használva, és így biciklusos ketont (IVA) kapunk. A (IVA) képletű ketont előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy dekahidro-2,6-naftalin-dion-monoetilén-ketált lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül —50 és —78 °C közötti kezdeti hőmérsékleten, najd szobahőmérsékletre melegítve. Ezután a keveréket lehűtjük —10 és +10 °C közötti hőmérsékletre és difenil-diszulfidda! kezeljük. A kapott 3-alfa-fenil-tiodekahidro-2,6-naftalin-dion-6-monoetilén-ketált per5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
