191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 337 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képlctű 4 - [2 - hidroxi - 4 - (szubsztituált) - fenil] - naftalin - 2(1H) - -on- és 2-ol-vegyületek, származékaik előállítására. E naftalin-2(lH)-on és -2-ol-vegyületek a központi idegrendszerre ható anyagokként, különösen nemkábító fájdalomcsillapítókként, hányás és hasmenés elleni szerekként használhatók. Annak ellenére, hogy sokféle fájdalomcsillapító szer van általános forgalomban, továbbra is kutatások folynak új és még hatásosabb szerek előállítása céljából, amelyek a legkülönbözőbb fájdalmak megszüntetésére képesek és minimális mellékhatással járnak. A legáltalánosabban használat szernek, az aszpirinnek nincs gyakorlati értéke súlyos fájdalom megszüntetésében és ismert módon különféle mellékhatásokkal jár Egyéb fájdalomcsillapítók, mint a meperidin, kodein és morfin, megszokásra hajlamosítanak. Ezért nyilvánvaló a jobb és hatásos fájdalomcsillapító szerek iránti igény. Fájdalomcsillapító, nyugtató, csillapító, szorongás elleni és/vagy görcsoldó, vizelethajtó és hasmenés elleni szerekként használható vegyületeket ír le a 870,404 és a 870,402 számú belga szabadalmi leírás (mindkettő engedélyezve 1979. március 12-én). A 870,404 számú belga szabadalmi leírás 3-(2-hidroxi-4-(szubsztituáit)-fenilj-cikioalkanonokat és cikloalkanolokat ismertet; a 870,402 számú belga szabadalmi leírás egyes 2-(aciklusosan szubsztituált)-fcnolokat, nevezetesen 2-(hidroxi-alkil)-4-(szubsztituált)-feno!okat és 2-(oxo-alkil)-4-(szubsztituált)-fenolokat ír le. A 3,576,887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1971. április 27-én) egy sor l-(r-hidroxi)-alkiI-2-(o-hidroxi-fenil)-ciklohexánt ír le, melyek a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakoroló vegyülctck. A 3,974,157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fenilgyűrűben legfeljebb két aikil-, hidroxil- vagy alkoxicsoporttal helyettesíthető 2-fenil-ciklohexanon-vegyületet ír le mint közbenső termékeket l-(amino-alkil)-2-fenil-ciklohexanolok előállítására, melyek fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő és szabálytalan szívverés kezelésére használható szerekként szolgálnak. A találmány szerint előállított új vegyületek (I) álta-János képletében A hidrogénatomot, B hidroxil- vagy 1-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot jelent, vagy A és B együtt oxocsoportot jelent, Rí hidrogénatomot, benzilcsoportot vagy mandeloilcsoportot és r2 hidrogénatomot, r3 hidrogénatomot, hidroxil-, hidroxi-mctilcsoportot, mandeloil-oxi-metil-csoportot jelent, vagy R2 és R3 együtt oxo-, metilén- vagy 2-4 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoportot jelent, Z jelentése 7—11 szénatomszámú alkiléncsoport. Az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, hatásos központi idegrendszert befolyásoló szerek, különösen fájdalomcsillapítók emlősöknél, beleértve az embert; és/vagy hatásos hányás elleni szerek emlősöknél, beleértve az embert. Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben A hidrogénatomot és B hidroxilcsoportot jelent, szimmetriacentrumokat tartalmaznak a 2-, 4-, 4a-, 8a- és 6-helyzetben. Cisz-kapcsolatot részesítünk előnyben a biciklusos rész 2- és 4-helyzetű szubsztituensei között, és transz-kapcsolatot a 4a- és a 8a-hidrogénatomok, valamint a 4- és 4a-hidrogénatomok között, a nagyobb biológiai hatékonyság miatt. Ugyanezen okból transzkapcsolatot részesítünk előnyben a 4-, 4a- és a 8ahelyzetek között azoknál a vegyületeknél, ahol A és B együtt oxocsoportot jelent. Az (1) általános képletű 6-szubsztituált vegyületek jelentős biológiai aktivitással rendelkeznek, tekintet nélkül arra, hogy sztereokémiájuk az említett helyzetben axiális vagy ckvatoriális jellegű. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szüksége köztitermékek (II)—(V) általános képletűek, melyekben R« hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot; R2 és R3 hidrogénatomot vagy együtt 2-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, Yi és Y2 együtt oxigénatomot vagy Y! hidrogénatomot és Y2 hidroxilcsoportot jelent, Z, R2 és R3 jelentése a fenti és Rj’ jelentése benzilesöpört. A (III) általános képletű ketosavakat és ketoaldehideket, az enolos lakton, illetve laktol hasítása útján állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rt benzi lesoportot jelent, farmakológiailag nem aktívak, de hasznos közbenső termékek olyan (1) általános képletű vegyületek előállításához, ahol Rí hidrogénatomot jelent. Kényelmi okokból a fenti általános képietek a racém vegyületeket ábrázolják. Az (l)-(V) általános képleteket azonban általánosaknak tekintjük, melyek kiterjednek a találmány szerinti vegyületek racém módosulataira, a diasztereomer keverékekre, a tiszta enantiomerekre és diasztereomerekre. A racém keverék, a diasztereomer keverék, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alább leírt biológiai értékelő eljárásokkal határozzuk meg. Az itt leírt egyéb vcgyülctekhcz viszonyított nagyobb biológiai aktivitásuk miatt előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és B együtt oxocsoportot képez; vagy A és B hidrogénatomot és B hidroxilcsoportot jelent; R2 hidrogénatomot ; Rt hid rogénatomot ; R3 hidrogénatomot vagy hidroxi-metil-csoportot jelent és Z jelentése 7—11 szénatomos alkiléncsoport. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 egyaránt hidrogénatomot, Z -C(CH3)2(CH2)6-csoportot, A hidrogénatomot és 5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 65 2
