191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 316 2 szerves oldószeres extrakcióval különíthetjük el a maradékból. Valamely alkalmas szerves oldószerből történő kristályosítással kapjuk a (4) általános képletű vegyületet. A (4) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (5) általános képletű savhalogenidekké való átalakítása önmagában ismert módon történik. A sav valamely a reakció szempontjából közömbös apoláris oldószerrel, például benzollal, toluollal vagy hasonlóval készített és kis mennyiségű dipoláris aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot tartalmazó oldatához keverés közben adunk valamely savhalogenid képzésére alkalmas reagenst, például a savklorid képzésére alkalmas oxalil-kloridot. A savklorid-képző reagens körülbelül 25—75 mól %, előnyösen 50 mól % feleslegben alkalmazandó, hogy a savnak a savkloriddá való sztöchiometrikus átalakulását teljes mértékben biztosítsuk. A reakciót körülbelül 0 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozunk; ez idő alatt a kezdetben szuszpendált savnak teljesen oldatba kell mennie. A reakcióterméket nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem a savklorid oldására eredetileg alkalmazott oldószert poláris közeggé alakítjuk oly módon, hogy az oldatot bepároljuk, a maradékban levő savkloridot az új poláris oldószerben oldjuk és ezt a műveletet többször megismételjük. Poláris oldószerként erre a célra például valamely éter, mint tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazható; előnyösen vízmentes tetrahidrofuránnal dolgozunk. A fenti módon előállított (5) általános képletű savhalogenidből a megfelelő (6) általános képletű amidot vízmentes körülmények között, 4-dimetil-amino-pridin katalizátor alkalmazásával, inert gázatmoszférában állítjuk elő. A savkloridot valamely dipoláris aprotikus oldószerrel, például tetrehidrofuránnal készített oldat alakjában adjuk hozzá a szekunder w-aminosav-észter vagy -amid ugyancsak dipoláris aprotikus oldószerrel készített és valamely szerves bázist, például valamely trialkil-amint vagy hasonlót, előnyösen trietil-amint tartalmazó oldatához. Az észter vagy amid a savkloridhoz képest csekély moláris feleslegben alkalmazandó. A 4-dimetil-aminopridin katalizátort a savkloridra számítva 10%-ig menő moláris mennyiségben alkalmazzuk. A savklorid hozzáadása folyamán a reakcióelegyet —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az inert gázatmoszférát előnyösen száraz nitrogéngáz alkalmazásával biztosítjuk. A fenti reakcióhoz reagnesként alkalmazott szekunder w-aminosav-észterek vagy -amidok az A. J. Speziale és E. G. Jaworski [J. Org. Chem., 25, 728 (I960)] által leírt általános módszerrel állíthatók elő. A savklorid hozzáadásának befejezése után az oldatot 15—35 °C-ra, célszerűen szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciót ezen a hőmérsékleten 30 perctől 4 óráig terjedő ideig hagyjuk végbemenni; előnyösen 2 órai reakcióidővel dolgozunk. A (6) általános képletű vegyületeket azután oly módon alakítjuk át a (9) általános képletű vegyületekké, hogy a (6) általános képletű aldehidet valamely a-aminosav-észterrel reagáltatjuk. Erre a célra bármely természetben előforduló a-aminosav rövidszénláncú alkil-észterét vagy bármely szintetikus a-aminosav-észtert alkalmazhatunk. A reakciót általában körülbelül 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában 1—8 óra lehet, de előnyösen 3—4 órai reakcióidővel már biztosíthatjuk a reakció teljes végbemenetelét. A reakciót általában poláris oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy hasonlóban folytatjuk le; célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amely mind a kiindulási aldehidet illetőleg ketont, mind pedig a reakciótermékként kapott észtert oldani képes. A reakció folyamán felszabaduló víz megkötésére előnyösen valamely vízmegkötőszert, például molekula-szűrőt alkalmazhatunk. A reakciót olyan eleggyel indítjuk meg, amely a kiindulási karbonilvegyület mellett körülbelül kétszeres moláris mennyiségű a-aminosav-észtert tartalmaz savaddíciós só alakjában és tartalmazza a vízmegkötőszert is. Ehhez az elegyhez azután az a-aminokarbonsav-észtei további mennyiségét adjuk úgy, hogy ez a vegyület nagy, körülbelül 6—10-szeres moláris feleslegben legyen az elegy ben. Az így kapott oldatot e hozzáadás folyamán körülbelül 10—30 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az észter hozzáadásának befejezése után adjuk hozzá a ciano-bór-hidrid redukálószert, a karbonilvegyületre számítva körülbelül másfélszeres moláris mennyiségben. A reakciót körülbelül 10—30 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—6 óra, előnyösen 3—4 óra hosszat folytatjuk. A kapott reakcióterméket analízis céljaira vagy más célból elkülöníthetjük a reakcióelegyből, ez az elkülönítés azonban az eljárás szempontjából nem szükséges; elegendő csupán a kivált szilárd anyagokat, vagyis a molekula-szűrőt és a borát-sót például szűrés útján eltávolítani, az oldószert elpárologtatni és a maradékot valamely szerves oldószerben oldani. Az így kapott oldatot azután valamely bázis-oldattal, valamint nátrium-kloridoldattal mossuk a szennyezések eltávolítása céljából, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot közvetlenül tovább visszük a következő reakciólépésbe. A nitrocsoport redukcióját célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Ezt a reakciót az ismert és szokásos módon folytathatjuk le. Az előző reakciólépésből kapott maradékot célszerűen valamely alkalmas oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban, mint metanolban, vagy etanolban oldjuk. Célszerűen olyan átmenetifém-katalizátort alkalmazunk, amelynek jelenlétében a nitrocsoport szelektíven redukálódik aminná, anélkül, hogy az amidocsoport vagy a fenilgyűrű is változást szenvedne. Előnyösen palládium-katalizátort, különösen palládiumos aktívszén-, például a könnyen beszerezhető 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort alkalmazzuk. A redukció lefolytatására általában csekély mennyiségű, például 0,5—1,5 g palládiumos aktívszén-katalizátor elegendő. Az alkoholos reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-gázatmoszférában helyezzük és a reakciót ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hagyjuk lefolyni. A hidrogénezési termék könnyen elkülöníthető a katalizátor kiszűrése útján; a szűrletet közvetlenül is továbbvihetjük a következő reakciólépésbe. A fenti módon kapott (10) általános képletű aminnak az (I) általános képletű vegyületté való ciklizálása valamely cián-halogenid, előnyösen cián-bromid alkalmazásával történhet. A cián-halogenidet 5—10 mól%-os feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
