191301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(hidroxi-metil)-1,6,7,11b-tetrahidro-2H4H, [1,3]-oxazino- vagy tiazino- [4,3-a]-izokinolin-származékok előállítására
5 J il 301 6 tálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és J mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények további, adott esetben más, gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitálását, keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 1 -(Hidroxi-metil)-4-(fenil-imino)-9,10-dimetoxi-1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3]-oxazino{4,3-a]izokinolin A út 4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2- (N-fenil -tiokarboxamido) - 6,7- dimetoxi -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 4,3 g (0,03 mól) metil-jodidot adunk, és a reakcióclegyet 3-4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a metil-jodid feleslegének lepárlása után 3 M abszolút metanolos kálium-hidroxiddal kevertetjük a metil-merkaptán teljes eltávolításáig (4—6 óra). A rcakcióclcgy szárazra párlása után kevés vizet adunk hozzá, majd a kristályosán kiváló termé- 5 két szűrjük, vízzel semlegesre mossuk. B út 4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-inetil]-2- (N - fcuil-tiokarboxamido)-6,7-dime toxi-1,2,3,4-tctra- 10 hidro-izokinolinhoz 4,3 g (0,02 mól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 3—4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a metil-jodid feleslegének lepárlása után 3 M abszolút metanolos kálium-hidroxiddal kevertetjük a metil-merkaptán teljes eltávolításáig 15 (4-6 óra). A reakcióelegy szárazra párlása után a maradékot 5X30 ml forró benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos rész bcpárlása után a maradékot kevés éterrel eldörzsölve kristályos formában kapjuk 2o a kívánt terméket. o Az A és B út szerint készült vegyületek olvadáspont és elemanalízisadatait az 1. táblázat tartalmazza. 25 2. példa l-(Hidroxi-metil)-4-(fenil-imino)-9,10-dimetoxi-1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H\1,3]-tiazino [4,3-a]izokinolin 30 A út 4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2- (N - fenil -tiokarboxamido) - 6,7- dimetoxi -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 20 ml sósavas abszolút etanolban 35 15 percig visszafolyatás mellett forralunk. Szárazra párlás után a maradékot kevés vízzel felvesszük, lúggal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az 1. táblázat (I) általános képletü (X = 0; Y - =NR3) l-(hidrox:-metil)-4-(imvw-szubsztituált)-9,10-dialkoxil,6,7,llb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3]<xazino[4,3-a]izokinolinok R1 = R2 R3 összegképlet / Molekulasúly Olvadáspont, (°C) Oldószer C Analízis (%) H N Hozam (%) módszer A B ch3o-c2hs c17h24n2o4 110-112 63,73 7,55 8,75 63 320,38 etanol 63,53 8,00 8,42 ch3 o-c6h5 C2iH24N204 202-205 68,46 6,57 7,61 84 80 368,42 etanol 67,94 6,82 8,02 ch3 o-c5hu C2iH30N2O4 175-178 67,35 8,08 7,48 87 374,47 etanol 67,48 8,27 7,71 c2hso-c2hs öl9H28N204 146-148 65,49 8,10 8,04 73 348,43 etanol 65,80 8,25 8,66 C2HsO-c6h5 c23h28n2o4 202-203 69,67 7,12 7,07 85 396,47 etanol 69,21 7,31 7,04 C2HsO —-c6h„ c23h34n2o4 185-186 68,62 8,51 6,96 84 402,52 etanol 68,54 8,71 6,90 4
