191301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(hidroxi-metil)-1,6,7,11b-tetrahidro-2H4H, [1,3]-oxazino- vagy tiazino- [4,3-a]-izokinolin-származékok előállítására
1 191 301 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű l-(hidroxi-metil)-l,6,7,llb-tetrahidro-2H,4H[l,3]-oxazino- vagy -tiazino[4,3-a]izokinolin-származékok — a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, X jelentése oxigén- vagy kénatom, Y jelentése = 0, = S vagy egy = NR3 csoport, amelyben R3 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil' csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése kénatom, Y mindig =NR3 csoportot jelent — savaddíciós és kvaterner sóik elállítására. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen értágító és görcsgátló hatást mutatnak, így az ezeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén tárgya a találmánynak. Az R3 jelentésében szereplő 1—6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így különösen metil-, etil-, n- vagy i-propil-, n-, szekvagy terc-butil-, n- vagy i-pcntil-, n- vagy i-hexil-csoportok. AzR1 és R2 jelentésében szereplő 1—4 szénatomos alkoxiesoportok szintén egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, így jelenthetnek metoxi-, etoxi-, nvagy i-propoxi-, n-, szék- vagy terc-butiloxi-csoportokat. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot és Y egy = NR3 csoportot jelent - R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű — aa) egy (II) általános képletű l-|.bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy alkil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott tiourónium-sót elkülönítés után vagy anélkül lúggal kezeljük; vagy ab) egy (111) általános képletű l-lbisz(hidroxi-mctil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű — vízelvonószerrel kezelünk; vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatomot és Y egy = NR3 csoportot jelent — R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (II) általános képletű 1- [bisz(hidroxi-metil)-metil]izokinolin-származékot - a képletben R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - savval kezelünk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, Y jelentése oxigén- illetve kénatom — R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (IV) általános képletű l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolin-származékot — R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy HlgCOOAlk illetve CSHlg2 általános képletü szénsav-származékkal reagáltatunk — a képletekben Híg halogén atomot, Alk alkilcsoportot jelen t — bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott, Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal átalakítunk egy megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó vegyületté; és kívánt esetben egy az a) eljárás szerint előállított oxazino-vegyületet — X jelentése oxigénatom, Y jelentése = NR3, R1, R2 és R3 az a) eljárásváltozatnál megadott jelentésű — foszforpentaszulfiddal átalakítunk egy megfelelő tiazino-vegyületté - X jelentése kénatom, a többi szubsztituens jelentése változatlan -; és/vagy kívánt cselben egy Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — X, R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy kvaterner sóját — adott esetben Hg(II) oxid jelenlétében-anilinnel átalakítunk egy megfelelő, Y helyén egy = N-fcnil-csoportot tartalmazó vegyületté; és/vagy kívánt esetben egy Y helyén egy = NR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben — X, R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - az R3 csoportot egy NH2R3 általános képletű aminnal — R3 a fenti jelentésű — kicseréljük egy másik, az R3 definíciója alá eső csoportra; és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós vagy kvaterner sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxamid (Debrisoquine, 3 157 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) gyűrűs analógjainak tekinthetők. A Debrisoquine vérnyomáscsökkentő hatású. A találmány szerinti a) illetve b) eljárásokban kiindulási anyagként használt (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítása a 189 765 számú magyar szabadalmi leírás szerint, a megfelelő N-helyettesítetlen vegyületekből történhet. A c) eljárás kiindulási anyagaként használt, N-liclyctlcsítctlen (IV) általános képletű vegyületek előállítását a 189 348 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Az aa) eljárásban alkil-halogenidként előnyösen metil-jodidot használunk. A reagenst használhatjuk mól-ekvivalens mennyiségben, de előnyösen az alkilhalogenid, így metil-jodid feleslegével dolgozunk. Az aa) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület és metil-jodid reagáltatását szobahőmérsékleten végezzük, de enyhén megemelt hőmérsékleten is dolgozhatunk. A keletkezett metil-tiourónium-jodidot elkülönítés után vagy anélkül szerves oldószeres közegben lúggal megbontjuk. A tiourónium-só bomlásával egyidőben gyűrüzárás jön létre, így megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot, legelőnyösebben nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk, előnyösen alkanolos, például metanolos vagy etanolos közegben. Az ab) eljárás szerint a (111) általános képletű vegyületet vízelvonószerrel kezelve értük el a kívánt gyűrűzárást. Vízelvonószerként bármely ismert reagenst, így előnyösen tionil-kloridot vagy foszfor-oxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
