191296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok előállítására
15 191 296 16 0,82 ml metil-tio-benzol és 0,78 g 1,4-diazà-biciklo-, [2,2,2]oktán 20 ml telrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, —2 °C-on, argon atmoszférában 4,7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot adunk. A reakcióclcgyct +2 °C-ra hagyjuk melegedni, 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd -65 ”C-ra hütjük, és az elegyhez 5 perc alatt 0,81 g N-(3,4-dik!ór-feniI)-piroszőlősav-amid 5 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 90 perc alatt - 30 °C-ra hagyjuk melegedni, ezután 25 ml 2 n vizes sósavoldnlot adunk hozzá, és a tetrahidro-furánl csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot háromszor 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bcpároljuk. A maradékot Merck 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 : 2 térfogatarányú petroléter (forráspont-tartomány : 60 - 80 °C)/ etil-acetát elegyet használunk. A terméket petrolétcrböl (forráspont-tartomány: 60-80 °C) kristályosítjuk. 0,3 g 85 — 86 °C-on olvadó 3,4 - diklór - N - [2 - hidroxi - 2 - metil - 3 - (fenil - tio) - propionil] - anilint kapunk. A fentiek szerint járunk cl, azonban metil-tiobenzol helyett 4-bróm-3-(melil-szulfonil)-liorénből indulunk ki. Termékként 170- 171 °C-on olvadó N - (3 - (4 - bróm - tien - 2 - il - szulfoníl) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - 3,4 - diklór - anilint kapunk. 9. példa 10. példa A következő összetételű kapszulás készítményt állítjuk elő: 4 - ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (p - fluor- fenil - szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil]- anilin 10 mg/kapszula, 90 mg/kapszula tajkum. A komponenseket összekeverjük, és a keveréket gyógyszerészeti kapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás a (II) általános képletű acil-aniiidek előállítására - a képletben R1 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy perfluor-alkilcsoport, R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, R3 hidrogénatomot jelent, R4 hidrogénatomot jelent, R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy ciklo-alkanoil-oxi-csaportot jelent, R6 legföljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénalkil-csoportot jelent, A' legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, A2 vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent. X' kénatomot, szullinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, és R7 legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxialkil vagy cikloalkilcsoportol, adott esetben egy vagy kél halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporltal, legföljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztitnált fenilcsoportot, naflilcsoportol, vagy pirimidinil-, adott esetben halogénalommal helyettesített piridil-, adott esetben I -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, dihidrotiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil- vagy bcnzoliazolilcsoportot vagy tienilcsoporlot jelent —, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletü amint - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű savval — a képletben Rs, R6, A’, X', A2 és R7 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy egy rckcióképcs származékával rcagáltatunk; vagy b) R5 helyén hidroxilcsoportot és X' helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z1 pedig —CR6yCR"H általános képletü csoportot jelent, és az utóbbi képletben R* jelentése a tárgyi kör szerinti és a —CHR"-csoport jelentése megegyezik A1 jelentésével - egy (VI) általános képletű tiollal reagáltatunk - a képletben R7 és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti — ; vagy c) Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (VII)általános képletű vegyületet — a képletben R\ R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VIII) általános képletü szerves fémvegyülettel - a képletben A', A2, R7 és X1 jelentése a tárgyi kör szerinti és M fématomot jelent — reagáltatunk; majd kívánt esetben (i) egy R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános kcplelü vegyületet hidrolízissel egy megfelelő, R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy (ii) egy Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet acilczcsscl egy megfelelő, R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy (iii) egy X' helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő, X1 helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános kcplelü vcgyiileltc oxidálunk, vagy (iv) egy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó rácéin (II) általános képletű acil-anilidet egy optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereomer észtereket elválasztjuk egymástól, és az egyedi diasztercoizomcrckct megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletü acil-aniiidek előállítására — a képletben R' ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoportol vagy klóratomot jelent, R2 ciano-, nitro- vagy frifluor-metil-csoportot vagy klóratomot jelent, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, R* hidroxilcsoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
