191296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok előállítására
képződött diasztereoziomereket frakciónál t kristályosítással vagy - előnyösen - kromatográfiás úton elkülönítjük egymástól, majd az egyedi észtereket a megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk. Optikailag aktív acil-anilideket úgy is előállíthatunk, hogy a felsorolt reakciókban optikailag aktív kiindulási anyagokat vagy optikailag aktív reagenseket használunk fel. Miként már korábban közöltük, ä (II) általános kcplctű acil-anilidck anti-androgén hatással rendelkeznek. Az anti-androgén hatást kifejlett him patkányokon vizsgáltuk; a hatásos vegyületek 4 egymást követő napon át orálisan adagolva csökkentették az állatok ondóhólyagjának súlyát. A (II) általános képletű acil-anilideket gyógyászatban például a jóindulatú és rosszindulatú prosztata-megbetegedések kezelésére, továbbá az androgén-színttől függő rendellenességek, például acnc, túlszőrösödés vagy faggyúmirigytúltcrmelés kezelésére használhatjuk fel. A (II) általános képletű vegyületeket háziállatok ovulációjának serkentésére is alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű acil-anilidek előnyös képviselőinek anti-androgén aktivitása az ismert, rokonszerkezetű flutamid vagy hidroxi-flutamid hatásának tízszeresét is elérheti. Patkányokon végzett kísérletekben megállapítottuk, hogy a vegyületek a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem idéznek elő. A (II) általános képletű acil-anilideket a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, A gyógyászati készítmények orálisan adagolható gyógyszerformák, például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók vagy emulziók, parenlcrálisan adagolható készítmények, így steril oldatok vagy szuszpenziók, helyileg alkalmazható készítmények, például kenőcsök vagy balzsamok, vagy análisan vagy vaginálisan adagolható kúpok lehetnek. A gyógyászati készítmények egy vagy több további gyógyhatású anyagot, például anti-ösztrogén hatóanyagot (így tamoxifent), aromatáz-inhibitort (így tcstolaklon vagy amino-glutctajúidot), progcszlint (így medroxi-progeszteron-acetátot), gonadotropinszekréciót gátló anyagot (például danazolt), LH - RH analógot (például buserelint), citotoxikumot (például ciklofoszfamidot), antibiotikumot (például penicillint vagy oxi-tctraciklinl) és/vagy gyulladásgátló hatóanyagot, például - elsősorban helyi felhasználás esetén - fluocinolon-acetonidot is tartalmazhatnak. A (II) általános képletű acil-anilideket melegvérűeknek rendszerint 0,1-125 mg/kg-os dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. példa 1,7 g 2-hidroxi-2-mclil-3-(fcnil-tio)-propionsav 40 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített, - 15 °C-os oldatába keverés közben 0,6 ml tionil-kloridot adagolunk olyan ütemben, hogy az oldat hőmérséklete ne haladja meg a - 15 °C-ot. A reagens beadagolása után az elegyet 15 percig — 15 °C-on keverjük, majd 1,5 g 4-ciano-3-(trifluor-metil)-anilint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig - 15 °C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 800 ml vizbe. Az elegyet hatszor 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml 3 n vizes sósavoldattal, 50 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ismét 50 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Merck 7734 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. A terméket 5 : 1 térfogatarányú toluol/pctrolélcr (forráspont-tartomány; 60 - 80 °C) clcgyből kristályosítjuk. 1,0 g 81,5—83 °C-on olvadó 4 - ciano - 3 - (trilluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 2 - metil - 3 - (fenil-tio) - propionil] - anilint kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-hidroxi-2- metil-3-(fenil-tio)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: „A" módszer 7,7 g tio-fenol és 2,9 g nátrium-hidrid (60 %-os ásvány olajos diszperzió) 75 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszfrérában, 20 perc alatt 4,06 g 2,3-epoxi-2- metil-propionsav-metil-észter 40 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 60 °C-on keverjük, ezután lehűtjük, és az clcgybe semleges kémhatás eléréséig 5 ml ctanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét csepegtetjük. Ezután az elegyhez 10 g kálium-hidrox:d 30 ml vízzel és 150 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az elegyet kétszer 25 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és négyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 5 : 1 térfogatarányú petroléter (forráspont-tartomány 60-80 °C)/toluol clcgyből kristályosíthatjuk. 95,5 — 97 eC-on olvadó 2 - hidroxi - 2 - metil - 3 - (feni! - tio) - propionsavat kapunk. 2. példa A I. példában ismertetett eljárással állítjuk elő all. táblázatban felsorolt (lia) általános képletű acil-anilideket a megfelelő anilin-vegyületekbő! és 2-hidroxiszubsztituált alkánkarbonsavakból. A kiindulási anyagokként felhasznált anilinek mindegyike ismert vegyüld. A 2-hidroxi-szubsztituált-alkánkarbonsavakat az I. példában ismertetett „A” módszerrel, vagy a későbbiekben ismertetendő „B” módszerrel állíthatjuk elő. Az új karbonsavak olvadáspont-adatait a III. táblázatban közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
