191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
5 191 290 6 10 %-os palládiumos szenet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 28 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celiten kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot metano!(dieti!-étcr elcgyböl átkristályo; sítva 2,54 g kívánt (+)-3-(3-metoxi-fcnil)-pipcridinhidrokloridot kapunk. (30% összkitcrmelés). Olvadáspont: 175,5-177 °C. [a]p2 = +10,1° (c = 2,1 ; metanol). 2. példa (+)-3-(3-Metoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid (A módszer) 11,0 g (0,066 mól) R-(—)-<*-mctoxi-('cnil-ccc(snvat és 85 ml tionil-kloridot elegyítünk jeges hűtés közben, és az elegyet 2 óra hosszáig 20 °C-on keverjük. A fölösleges tionil-kloridot 20°C-on ledesztilláljuk, és a maradék olajszerű savkloridot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 20 °C-on keverés közben hozzáadjuk 15,1 g (0,066 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-piperidinhidroklorid, 280 nrl diklór-metán és 560 ml 2,5 %-os vizes nátriunr-hidroxid-oldat elegyéhez. A fázisokat 10 perc keverés után elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel egyszer mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után 21,8 g - l-(R-a-metoxi-fenil-acetil)-3-(3-metoxi-fenil)piperidint kapunk olajszerű nyerstermékként. A 21,8 g olajszerű nyers l-(R-a-metoxi-fenil-acetil)-3-(3-metoxi-fenil)-piperidint 600 g szilikagélle! töltött oszlopon kromatografáljuk petroléter(dietil-éter elegygyel. (Az eluálást 50: 50 eleggyel kezdjük, és a dietiléter tartalmat fokozatosan 100%-ra növeljük.) A két diasztereomer közül az előbb eluálódót közel tiszta formában tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztillálva 7,7 g (0,023 mól) kívánt diasztereomer amidot kapunk olajként. (Ez nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva 0,5 % másik diasztereomert tartalmaz.) Az olajat feloldjuk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 16,1 g (0,074 mól) vizet. Az elegyet éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük, és utána dietil-éterrel és vízzel rázzuk össze. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd fölös mennyiségű sósavgázzal telített ctanolt adunk hozzá, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer újra oldjuk vízmentes etanolban, és az oldószert ledesztilláljuk, így kristályos maradékot kapunk. Etanol(dietil-éter elegyből átkristályosítva 4,0 g kívánt (+)-3-(3-metoxi-fenil)-piperidinhidrokloridot kapunk. (53 % összkitermelés.) Olvadáspont: 175,5-177 °C. [a]p2= +10,1° (c= 2,1 ; metanol). (-)-3-(3-Metoxi-fenil)N-propil-piperidin-hidroklorid (A, E és d módszer) 1,5 g (0,0066 mól) (+)-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-hidrokioridot elegyítünk 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal, és a szabad amint dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, utána szűrjük, és bepárlás után 1,2 g szabad amin marad vissza olajként. Ezt 50 ml vízmentes dietil éterben okijuk, és 1,4 ml (0,001 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on lassan hozzáadjuk 0,87 ml (0,001 mól) propionil-klorid 5 ml vízmentes dietil-éterrel készíteti oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk. A maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,75 g (0,002 mól) lítiuinalumínium-hidrid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 4 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hidrolizáljuk, a csapadékot kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietii-éterben oldjuk, és átengedjük egy alurnínium-oxiddal töltött oszlopon, és dietil-éterrel eluáljuk. Sósavgázzal telített etanolt adunk hozzá, ledesztiiiáljuk az oldószert, és átkristályosítás után 1,48 g (83%) (—)-3-(3-mctoxi-rcni()-N-propil-píperidin-lüdrokloridot kapunk. Olvadáspont: 200,5— 202 °C. [a]p2 -- -6,7° (c = 2,1 ; metanol). 3. példa 4. példa (-)-3-(3-Metoxi-fenil) N-propil-piperidinhidroklorid (A módszer) 0,61 g (0,016 mól) nátrimn-boroliidridet adunk keverés közben apránként 3,8 g (0,051 mól) propionsav 15 ml vízmentes benzollal készített oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra hosszáig 15 °C alatt tartjuk, utána hozzáadjuk 0,61 g (0,0032 mól) (+)-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin 10 ml vízmentes benzollal készített oldatát, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és utáira 20 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist benzollal extraháljuk, az összes benzolos fázist elegyítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lcdcsztillálva olajos maradékot kapunk. A terméket hidrokloridként kicsapjuk, és metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,60 g (73 %) tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200—202 °C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
