191270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-piperazinil-alkanoil-anilidek és hatóanyagként ezeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására
5 191 270 6 l ,9 g N-(4-karbamoil-fenil)-akrilsav-amidot és 2,01 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 30 ml dimetil-szulfoxidban 8 órán keresztül 50 — 60 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízbe öntjük és a kiváló szilárd anyagot dietil-éter-metanol rendszerből átkristályosítjuk. 2,88 g (75 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 235-237 °C. A megfelelő hidrokloridot a 4. példában leírtaknak megfelelően készítjük. Ennek olvadáspontja: 246 — 249 °C. 6. példa N-(4-etoxi-karboni1-fenil)~$[ 4-( 2-metoxi-fenil)-1-piperazinil]propionsav-amid előállítása Az (1) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése COOC2H5, n értéke 1. 2,2 g N-(4-ctoxi-karbonil-fenil)-akrilsav-amid és 2,01 g i-(2-metoxi-fenil)-piperazin kiindulási anyagokból a 4. példában leírtaknak megfelelően végezzük az előállítást. A terméket dietiléter-petroléter rendszerből átkristályosítjuk. 3,3 g (80 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 82 — 83 °C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 211 °C. A megfelelő akrilsav-amid származékokat alkalmazva a 4. példában leírt módszer szerint a következő vegyületeket állítottuk elő: a) N - (4 - acetil - feni!) - ß - [4 - (2 - metoxi - fenil)- 1 - piperazinil - propionsav - amid, olvadáspontja: 138-140 °C, kristályosítás etil-acetátból, termelés: 77 %, A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 232 °C. b) N - (3 - trifluor - metil-fenil - ß - [4 - (2 - metoxi- fenil) -1 - piperazinil] - propionsav - amid - hidroklorid, olvadáspontja: 215-217 °C, kristályosítás vízből, termelés: 87 %. c) N - (4 - melil - tiofenil) - ß - [4 - (2 - metoxi - fenil)- 1 - piperazinil] - propionsav - amid, termelés: 75 %, olvadáspontja: 165— 166 °C, kristályosítás etil-acetátból. A megfelelő hidroklorid-hemihidrát olvadáspontja: 210-211 °C. d) N - (4 - cianofenil) - ß - [4 - (2 - metoxi - fenil)- 1 - piperazinil] - propionsav - amid, termelés: 88 %, olvadáspontja: 145— 147 °C, kristályosítás etil-acetátból. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 211-213 "C. 7. példa N-(4-nitro-fenil)-$[4-( 2-metoxi-fenil) -piperazinil]propionsav-amid előállítása Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése N02, n értéke I. , 13,44 g N-(4-nitro-fenil)-akrilsav-amidot és 13,44 g l-(2-metoxi-fcnil)-piperazint 140 ml toluolban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegy lehűtése után szilárd anyag válik ki, amelyet toluolból átkrislályosítunk. 18,81 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 131-132 °C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 226-227 *C. 7a példa N-(4-amino~fenil)-ft[4-( 2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil] propionsav-amid előállítása Az (I) általános képletben R, Rt, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése NH2, n értéke l. 9,61 g, a 7. példában leírtaknak megfelelően előállított szabad bázist 300 ml metanolban szuszpcndálunk és 0,25 g palládium tartalmú aktívszén katalizátor jelenlétében nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció végén $ katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 8,24 g (93 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 124-127 °C. A megfelelő bisz-hidroklorid monohidrát olvadáspontja : 225 - 227 °C. 8. példa N-( 4-nitro-fenil )a[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil] - acetámid előállítása Az (I) általános képletben R, R,, Rj, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése N02, n értéke 0. 13,95 g N-(4-nitro-fenil)-a-k)ór-acetamid és 5,47 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml-es acetonos oldatához 12,46 g I-(2-metoxi-fenil)-pipcrazin 75 ml-es acetonos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, állandó keverés mellett. A reakció végén a reakcióelegyhez a szerves anyagok oldatban tartása céljából 20 ml kloroformot adunk. A szervetlen sókat kiszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát : hexán rendszerből átkristályosítjuk. 18 g (74 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 148-149 °C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 232-233 °C. Az ily módon előállított terméket a 7a példában ismertetett módszer alkalmazásával hidrogénezzük, amikoris a megfelelő 4-amin származékot (az 1. táblázatban 8a jelöléssel) dihidroklorid formájában kapjuk. Olvadáspontja: 262-265 °C. Termelés: 78 %. 9. példa N-[4-( l-Hidroxi-etil)-fcnil- 7ß[4-( 2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil ]propionsav-amid előállítása Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
