191270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-piperazinil-alkanoil-anilidek és hatóanyagként ezeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 191 270 2 A találmány szerinti eljárással egy új vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű N - piperazinil - alkanoil - anilid - származékokat és gyógyászatilag megfelelő sóit állítunk elő, a képletben n értéke 0, I vagy 2, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílesoport, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1 - 4 szénatomos alkoxi-, szulfamoi!-, vagy trifluor-metil-csoport, R3 jelentése hidrogén , vagy halogénatom, vagy szulfamoil-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfonil-, karboxil-, karbamoil-, (1 -4 szénatomos alkoxi)karbonil-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alki!)-tio-, ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)szuífamoil-, (1—4 szénatomos alkanoi!)-amino-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di( 1 — 4 szénatomos alkilj-szulfamoil-, fenil-szulfamoil-, guanidino-szulfonil-, vagy szulfocsoport, vagy R2 és R, együtt metilén-dioxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rz, R, vagy R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, akkor a másik kettő közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 jelentése halogénatom, akkor R2 vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A technika állásából ismertek olyan piperazinilszármazékok, amelyek vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló és érzéstelenítő hatásúak. így például a 75 108 264 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentésben olyan (I) általános képletű piperazinilszármazékokat ismertetnek, amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2 R és R, jelentése hidrogénatom, és R.j vagy R3 vagy R4 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszcnláncú alkoxiesoport. A 75 64 282 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentésben pedig n helyében 1, R, Rj, R2 és R4 helyében hidrogénatomot és R3 helyében fluoratomot, alkil-, vagy alkoxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű piperazinil-alkil-acetanilid-származékok előállítását ismertetik. A találmányunk szerinti eljárással egy (I) általános képletű N - piperazinil - alkanoil - anilid - származékot úgy állítunk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R, R,, R2, R,, R4 és n jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, í-(2-metoxi-fenil)-piperazinnaI oldószer jelenlétében reagáltatunk; vagy b) abban az esetben, ha (1) általános képletben n értéke 1, R, R„ R2, R3, R4 jelentése a fenti, egy (Ili) általános képletű vegyületet, a képletben R, R,, R2, R„ R4 jelentése a fenti, i-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal oldószer jelenlétében reagáltatunk. Mindkét reakcióváltozatot oldószer, mint például: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 keton, szénhidrogén, dimetil-szulfoxid vagy ezek keverékében végezzük. A reakciót, oldószerként dimetilszulfoxidot használva 40 — 60 °C hőmérsékleten, egyéb oldószer esetében az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük. A kapott vegyületeket ismert módszerekkel tisztíthatjuk és alkalmas oldószerből kristályosítva vagy átkristályosítva tiszta formában állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit szokásos módon állíthatjuk elő. Előnyösek a következő savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addíciós sók: hidrogénklorid, kénsav, maleinsav, szukcinsav, citromsav, metánszulfonsav, toluol-szulfonsav. \ találmány szerinti eljárással előállított N-piperazinil-alkanoil-anilid származékok és gyógyászatilag megfelelő sóik vérnyomáscsökkentő hatással és nagyon kis toxieitássa) rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek LD50 értékét C. S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952) szerint leírt módszerrel határozzák meg egereken végzett vizsgálatoknál, perorális adagolással. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatban a hatásos vegyületct az előállítási példa számával jelöljük. A vérnyomáscsökkentő hatást Wister-Kyoto törzsbeli 15-25 hetes, spontán magas vérnyomást mutató hím patkányokon vizsgáljuk. A vérnyomást M. Gerald et ah, Arzneim.- Forsch., 18,1825, 1968. irodalmi helyen leírt indirekt módszerrel határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt az állatokat melegítő kamrában 15 percen át 35 — 37 °C-on előmelegítjük. Perorális adagolásnál a vegyületeket 0,5 %-os metilcellulóz oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A kontrollvizsgálatnál csak oldószert adagolunk be. A vizsgálati anyagok beadagolása után 1, 3, 5 és 7 óra elteltével az állatok farkára rögzített érzékelővel mérjük és regisztráljuk a szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát. A 2,4 és 9 vegyületeket szabad bázisként, az összes többi vegyületet hidrogén-klorid-só formájában vizsgáljuk. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vérnyomáscsökkentő hatást az ED25 értékkel fejezzük ki, ami azt a dózist jelenti, amely a nem anaestetizált, magas vérnyomású patkányok szisztolés vérnyomását 25 %-al csökkenti. Az ED25 értékét a dózis-reakció görbe lineáris regresszió- ' jából számítjuk ki. A vizsgált vegyületek a szívfrek-. venciában nem okoztak szignifikáns változást. 50 1. táblázat 55 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása A vegyületek előállításának példaszáma L175n ED„ (mg/kg) (mg/kg) orális orális kezelésnél kezelésnél 2 >3000 7,5 4 > 3000 8,1 65 5 > 3000 54,5 2
