191265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-alkoxi-fenil)-tiazolidin-dionok előállítására
1 2 195 265 jük el, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk és a kívánt terméket például etii-acetáttal extraháljuk. Az így előállított, (II) általános képletű savat ezután tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, és a megfelelő a-klór-ecetsav-klorid- 5 származékot kapjuk, amelyet azután a megfelelő, 1 — 4 szénatomos alkohollal (III) általános képletű észterré alakítunk. Az 5 - (2 - alkoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dión - vegyületek közül sokat ismertet a 889 757 számú 10 belga szabadalmi leírás. Az a - (2 - alkoxi - fenil) - a - klór - ecetsav - alkilészterek a megfelelő, (V) általános képletű benzaldehidekből is előállíthatok. A benzaldehidet először hidrogén-szulfit-addukttá alakítjuk, az adduk-15 tot kétfázisú, vizes-szerves oldószerrendszerben cianiddal reagáltatjuk, így (VII) általános képletű ciánhidrint kapunk. Ezen eljárás egy módosított változata szerint az aldehidet trimetil-szilil-karbo- -g nitrillel, katalitikus merinyiségü Lewis sav, például1 cink-jodid jelenlétében (VI) általános képletű trimetil-szilil-ciánhidrinné alakítjuk. Szilárd aldehid esetén, de kívánt esetben folyékony aldehiddel végzett reakcióban is általában a reakció szempontjá- 2s ból iners oldószert, így például metilén-kloridot vagy étert használunk. A reakció hőmérséklete nem meghatározó, kényelmesen dolgozhatunk alacsonyabb hőmérsékleten, például 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet órákig vagy na- 30 pokig hagyjuk állni, attól függően, hogy mennyi idő szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez., A trimetil-szilil-étert azután előnyösen alacso-! nyabb hőmérsékleten, például 0 °C-on, kétfázisú,! erős vizes savból és szerves oldószerből álló rend- 35 szerben, (VII) általános képletű ciánhidrinné hidrolizáljuk. A (VII) általános képletű ciánhidrint hangyasavban, tömény sósav feleslegével, általában az oldószerelegy forráshőmérsékletén a megfelelő hidroxi- 40 savvá hidrolizáljuk. Hasonlóképpen a trimetilszilil-ciánhidrint is közvetlenül hidroxi-sawá hidrolizáljuk a fenti hangyasavas rendszerben. A hidroxi-savakat ismert módszerekkel különítjük el, és a fentebb, a (II) általános képletű vegyületek (III) 45 általános képletű vegyületekké való átalakítására leírt eljárással (III) általános képletű a-klór-ecetsav-alkil-észterré alakítjuk. A fenti szintézishez szükséges (V) általános képletű aldehidek a kereskedelemben kaphatók, vagy 50 az irodalomban, például a 889 757 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel előállíthatok. A (IV) általános képletű vegyületek krónikus diabetes megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, recehártya-betegség és neurózis kezelésére (azaz megelőzésére és enyhítésére) aldóz-reduktáz enzim inhibitorként használhatók, önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal 60 együtt, egyszeres vagy többszörös dózisokban adhatók a kezelésre szoruló egyénnek, a beadás a hagyományos módokon, így például orálisan, parenterálisan, valamint helyi és szem kezelésére alkalmas formában történhet. Ezeket a vegyületeket 55 a kezelt egyénnek általában napi 0,25 és 25 mg/testsútykg közötti, előnyösen 1,0 és 10 mg/testsúlykg közötti mennyiségben orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Alkalmas gyógyászati hordozók például az iners szilárd hígítók vagy töltőanyagok, a steril vizes oldat és különböző szerves oldószerek. Az új, (IV) általános képletű vegyületekből és a gyógyászatilag elfogadható hordozókból előállított készítményeket azután különféle dózisformákban, így tabletták, porok, pasztillák, injektálható oldatok és hasonlók formájában adagoljuk. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben további komponenseket is, így ízanyagokat, kötőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Orális beadás céljára például olyan tablettákat alkalmazhatunk, amelyek különféle segédanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat tartalmaznak. Hasonló tipusú szilárd készítmények l^gy és kemény zselatin kapszulák töltésére is alkalmazhatók . Erre a célra előnyös anyagok például a laktóz vagy tejcukor és a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális beadásra vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani, a hatóanyaghoz különböző édesítő vagy ízesítő anyagokat, hígítókat, például vizet, etanolt, propilén-glikolt, glicerint és ezek kombinációját adhatjuk. Parenterális adagolásra az új, (IV) általános képletű vegyület szézám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy steril vízzel készült oldatát használjuk. Az ilyen oldatokat szükséges esetben alkalmasan pufferoljuk, a folyékony hígítót pedig először megfelelő mennyiségű nálriumkloriddal vagy glükózzal izotóniássá kell tenni. iEztk a különleges oldatok különösen alkalmasak intiavénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitcneális adagolásra. Az alkalmazott steril vizes kő? eg a szakember számára ismert standard módszerekkel könnyen előállítható. A szem kezelésére, különösen a diabeteses szürkehályog kezelésére alkalmas készítmények a (IV) általános képletű vegyületet körülbelül 0,1 és 5 töneg% közötti, előnyösen körülbelül 0,5 és 2 tömeg % közötti mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható oldatban, szuszpenzióban vagy kenőcsben taralmazzák. A szemre alkalmazható készítményeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, előnyösen steril vizes oldat formájában állítjuk elő, amely kívánt esetben további komponenseket, például konzerválószereket, púdereket, ionizáló szereket, antioxidánsokat, stabilizáló anyagokat, nemionos nedvesítőszereket vagy derítőszereket, viszkozitásnövelő és hasonló anyagokat tartalmaz. Tekintet nélkül az alkalmazási módra, az említett koncentrációtartomány az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő egyén állapotától függően szükségképpen változhat. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyes egyéneknél alkalmazandó dózist. A találmány szerinti vegyületeknek a krónikus diabeteses megbetegedések legyőzése szempontjából kifejtett hatását számos standard biológiai és farmakológiai vizsgálattal határozhatjuk meg. Al-3
