191249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo [1,5-a] piridin-származékok előállítására
1 191 249 2 A találmány tárgya eljárás allergiás betegségek kezelésére alkalmas új (1) általános képletű pirazolo-[l,5-a]piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos sejtekből, például a hízósejtekből antigén-antitest reakciók hatására kémiai mediátorok szabadulnak fel és allergiás rendellenességeket okoznak. A hirtelen fellépő allergiás reakciók kiváltásában részes mediátorok, a hisztamin és az SRS—A (lassan ható allergén anyag, a rövidítés az angol elnevezésből származik) igen fontosak a gyógyászattal foglalkozó vegyészek számára; különösen jelentős az allergiás asztma szempontjából az SRS-A. Ennek megfelelően a legnagyobb cégek kísérelték meg az allergiás betegségek kezelésére alkalmas, az allergiát okozó mediátor felszabadulását gátló és/vagy a mediátor antagonistájaként ható szerek kifejlesztését. E törekvések eredményeképpen kerültek piacra az antihisztaminok, például a klórfeniramin és a difenhidramin, valamint a mediátorok felszabadulását gátló inhibitorok, például a dinátrium-kromoglikát. Az antihisztaminok azonban nem bizonyultak hatásosnak hörgőasztma kezelésére, a dinátrium-kromoglikátot pedig por formájában, befújásos eljárással kell alkalmazni, mivel orálisan adagolva inaktív. Fentiekből látható, hogy jelenleg nincs a klinikai igényeket kielégítő gyógyszer. Ezért igen fontos feladat az orális adagolás esetén aktív, az ismerteknél hatékonyabb SRS-A antagonista és SRS-A felszabadulását gátló inhibitor kifejleszése. Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy az új pírazolo[l,5-a]píridin-származékok antiallergiás aktivitással bírnak, különösen hatékonyak SRS-A felszabadulásának gátlásában. Így a találmány szerint előállított vegyületek a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazható, szisztémás és helyi allergiás megbetegedések, például hörgőasztma, allergiás nátha, csalánkiütés és egyéb allergiás betegségek kezelésére alkalmas szerek. Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; R' jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport; R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, OR6 általános képletű csoport — ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos adott esetben egy vagy két hidroxil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, allilcsoport vagy 2,3- -epoxi-propil-csoport, vagy R4 R2-vei és R3-mai együtt /R7 = C általános képletű csoportot \rs alkot, - ahol R7 és R8 jelentése eg)'mástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicso-2 port, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3 és R4 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom. Ezeknek a vegyületeknek sem a szerkezete, sem a farmakológiai hatása nem volt előrelátható a technika állásának ismeretében. A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy fiziológiásán elfogadható hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítva alkalmazhatók. Orális vagy parente rális adagolásra alkalmas készítmények például a tabletták, kapszulák, folyadékok, injekciók, inhalálószerek, kenőcsök, kúpok stb. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő módon állítjuk elő: a) Az (I) általános képlet alá tartozó, R3 helyettesítőként hidrogénatomot és R4 helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és R5 jelentése az előzőekben megadott — előállítására (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és Rs jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlókkal. A reagáltatást előnyösen a két reagensnek alkalmas oldószerben, például vízben, metil-alkoholban, etil-alkoholban, ezek elegyében stb. való elegyítésével végezzük. b) Az (I) általános képlet alá tartozó, R4 helyettesítő helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (V) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és Rs jelentése az előzőekben megadott és R9 jelentése 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy allilcsoport — előállítására (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű Grignard reagenssel — ahol R9 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése klór-, bróm vagy jódatom - reagáltatunk. A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy szokásos eljárással előállított (IV) általános képletű Grignard reagenshez alkalmas oldószerben, például száraz éterben vagy száraz tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, hütve vagy magasabb hőmérsékleten (II) általános képletű vegyületet adunk. c) Az (I) általános képlet alá tartozó, R4 helyén -OR6 csoportot — ahol R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő — tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott, R10 jelentése bármely az (I) általános képletnél R6 jelentésére megadott helyettesítő kivéve a hidrogénatomot — előállítására (VII) általános képletű vegyületet - ahol R10 jelentése az előzőekben megadott, Z jelentése halogénatom vagy aril-szulfonil-oxi-csoport — (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen a reakcióban keletkező sav megkötésére alkalmas vegyület jelenlétében végezzük. A sav megkötésére alkalmasak mind a szervetlen, mind a szerves savakceptorok, például fém-karbonátok vagy tercieraminok. A kondenzációs reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet először a megfelelő fém-alkoholáttá alakítjuk, például fémnátriummal vagy nátrium-hidriddel megfelelő oldószerben, például dímetil-formamidban, vagy tetrahidrofuránban kezelve, majd az alkoholátot reagáltatjuk a (VII) általános képletű alkilezőszerrel. d) Az R4 helyén propoxicsoportot és R3 helyén az előzőekben megadott, de allílcsoporttól eltérő helyet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
