191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
191 220 14 (Vili) általános képletCí vegyületek A példa száma R5 Op. (°C) 31.-H 164-166 32.-ch3 97-99 33.-cf3 141-143 Analízis (%) (Az elméleti értékek zárójelben) C H N 56,51 5,82 6,04 (56,57) (5,88) (6,29) Ez a vegyület hemihidrát 59,00 6.16 6,24 (58,60) (6,04) (6.21) 52,41 4,83 5.50 (52,33) (4,79) (5,56) szobahőmérsékletre melgedni, majd nitrogéngáz átbubo- 15 rékoltatásával a foszgén feleslegét eltávolítjuk. Ezután 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridint adunk hozzá, és az elegyet szobaliőmérsékleten keverjük 17 óra hosszat. Szárazra párlás után a kapott olajat 5%-os vizes 20 nátrium-karbonát és dietil-éter között megosztjuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 0,7 g színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat 3 g Kieselgel 60 adszorbensen kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. így 25 0,2 g fehérszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet etilacetátból kristályosítva 0,13 g tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 78—80 °C. Elemi analízis C26H35C1N406 összegképletre: számított: C 58,35%, H 6,64%, N 10,41$; 30 talált: C 58,36%, H 6,59%, N 10,47%. 35. példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-[2-(imidazolidin-2- -on-l-iI-karboniI-amino)-etoxí-metil]-5-metoxi-karboniI-6-metil-l ,4-dihidropiridin 1,0 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin 20 ml alumíniumoxidon szárított kloroform és 2 ml trietü-amin elegyével készült oldatához 0,36 g ímidazolidin-2-on-l-il-karbonil-kloridot adunk egy részletben és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Szárazra párlás után a kapott olajat 5%-os vizes nátriumkarbonát és metilén-klorid között megosztjuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 0,7 g sárgaszínű olaj marad vissza, amelyet diizopropil-éterből kristályosítva állás közben 0,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Elemi analízis C24H29C1N407 összegképletre: számított: C 55,33%, H 5,61%, N 10,76%; talált: C 54,94%, H 5,62%, N 10,62%. 36. példa 3-[2- /4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il/-metoxi -etil]-2-ciano-l-metil-guanidin A) 0,82 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3- -etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-l,4-dihidropiridin és 0,29 g di(metil-tio)-metilidinoiminonitril 50 ml etanollal készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,96 g l-(2- /4-(2-kIór-fenil)-3-etoxi-karboníl-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/-me1-8 cxi -etil]-3-ciano-2-metil-izotiokarbamidot kapunk, amely 177-179 °C-on olvad. Elemi analízis C23H2 7C1N40S S összegképletre: számított: C 54,49%-, H 5,37%, N 11,05%; talált: C 54,34%, H 5,42%, N 11,18%. B) Az A) lépésben kapott termékből 0,40 g-ot 10 ml 33%-os etanolos metíl-amin-oldattal 18 óra hosszat keverünk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188—190 °C-on olvad. Elemi analízis C23H2gN2C105 összegképletre: számított: C 56,38%, H 5,76%, N 14,29%; talált: C 56,66%, H 5,53%, N 14,08%. 37. példa 2-Ciano-3-[2- /4-(2,3-dikIór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/-metoxi-etil]-l-metil-guanidint a 36.B) példa szerint állítunk elő 3-ciano-l-[2-/4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-diliidropiridin-2- 35 -il/-metoxi -etil]-2-metiI-izotiokarbamidbóI. A terméket monohidrát formájában kapjuk, amely 175 °C-on olvad. Elemi analízis C2 3 H2 7C12N5 05 .H2 O összegképletre: számított: C 50,92%, H 5,38%, N 12,91%; talált: C 50,62%, H 5,12%, N 12,81%. 40 38-40. példa A következő vegyületeket a 36.A) példa szerint 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridinből és a 45 megfelelő (IV) általános képletű vegyületből állítjuk elő. 41. példa l-[2- /4-(2-Klór-feniI)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-kar- 50 bonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/-metoxi -etil]-2-ciano-3-(2-dimetil-amino-etil)-guanidint a 36.B) példa szerint, de etanolos metil-amin helyett etanolos N,N-dimetil-etilén-diamint használva állítunk elő. A termék 202— —204 °C-on olvad. 55 Elemi analízis C 26H35C1N6Os összegképletre: számított: C 57,08%, H 6,45%, N 15,36%; talált: C 56,67%, H 6,51%, N 15,58%. 42. példa 60 4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[2-/N-(2-tiazolil)-guanidino/-etoxi-metil]-1,4-dihidropiridin-hidrát 65
