191212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszintetikus cefen-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
191 212 2 A találmány új, (I) általános képletű foszfor-tartalmú, félszintetikus cefem-karbonsav származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi: Q jelentése oxigén- vagy kénatom, n 0 vagy 1 lehet, p 0 vagy 1 lehet R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, ezen belül hidrogénatom vagy fenil-csoport, Q2 jelentése metil-, acetoximetil- vagy /1-metil-tetrazol-3-il/-tiometil-csoport, és Y jelentése metil-, acetoximetil- vagy /l-metil-tetrazol-3- -il/-tiometil-csoport és Y jelentése karboxil- vagy triklóretiloxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Q és n jelentése a tárgyi körben megadott, Q3 jelentése oxigén- vagy kénatom, R3 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy helyettesített fenil-, így triklór-fenil- pentaklór-fenil-, pentafluor-fenil-csoport — valamely (III) általános képletű vegyülettel — mely képletben R, R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, ç jelentése oxigénatom, és R1, R2, Q2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — oxidálunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, Q jelentése kénatom, és R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — kénnel reagáltatunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, Q jelentése kénatom, R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, Q2, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — P4S10-vel reagáltatunk, és adott esetben valamely (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk vagy sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális, antívirális, antifungális és béta-laktamáz-gátló hatással rendelkeznek, és így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a) eljárás szerinti reakcióját előnyösen valamely közömbös, a reakció egyéb körülményei és komponensei hatására át nem alakuló oldószerben, vagy ilyen oldószerek biner-, temer- vagy esetleg egyéb elegyében végezzük. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, hexánt, klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklórmetánt, étereket, így dietilétert, diizopropilétert, ketonokat így acetont, acetátokat, így etilacetátot, amidokat, így dimetilformamidot, dimetilacetamidot, tetrametil-karbamidot, hexametil-foszfortriamidot, illetve dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Amennyiben (II) általános képletű kiindulási anyagként a szabad savat alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely vízelvonószer jelenlétében végezzük. n Vízelvonószerként előnyösen szimmetrikus vagy aszimmetrikus karbodiimidet, így diciklohexil-karbodiimidet, diizopropil-karbodiimidet alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját elvégezhetjük víz és valamely szerves oldószer, előnyösen aceton vagy tetrahidrofurán elegyében is. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Amennyiben (II) általános képletű kiindulási anyagként savhalogenidet vagy aktívésztert alkalmazunk^ a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként szerves vagy szervetlen bázisokat, így nátrium-, kálium-karbonátot vagy hidrokarbonátot vagy aminokat alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek oxidálását ismert módon, előnyösen hidrogénperoxiddal végezzük. (Izv. Akad.Nauk. SSSR, Ser.Him. 290-295 (1962)). Az (I) általános képletű Q helyén kénatomot tartalmazó szulfid-származékok önmagában ismert módon a megfelelő (V) általános képletű foszfin-származék és kén reakciójával (Izv.Akad.Nauk. SSSR; Ser.Him. 290—295 (1962)), illetve a megfelelő (V) általános képletű Q helyén oxigénatomot tartalmazó oxid-származék és P4S10 reakciójával (J.Chem. Research/S) 232—233; (M) 3041-3063 (1978)) is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal sót képezhetnek, illetve sóikból ismert módon felszabadíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak Gram pozitív baktériumokkal szemben, bizonyos törzseken hatékonyabbak, mint a Cefalexin, illetve a Cefalotin. Egyes képviselőik az I. generációs cefalosporinokkal azonos nagyságrendű Gram negatív baktérium ellenes hatást mutatnak. Néhány képviselőjük meglepő módon antifungális hatást is mutat. Az eredményeket az I és II táblázatban ismertetjük. I. táblázat Gram pozitív baktériumok StaphyloStreptoStreptoBacillus coccus coccus coccus subtilis Vegyület aureus faecalis agalactiae MIC MIC ^ug/ml MIC jUglrrú MIC ^ug/ml jUg/ml Cefalexin 10 150 5 2,5 Cefalotin 13. példa 1 10 1 2,5 terméke 10 50-2,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
