191203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-származékok előállítására
1 191203 2 A talámány tárgya új eljárás az (I) általános képlctű pirazin származékok előállítására, amely képletben Rí jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy aminocsoport. Az eljárás különösen előnyös az 5-metil-pirazin-2 -karbonsav-4-oxid (R, = OH) előállítására. Az 1 361 967. számú angol szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületek hypolipoemia és hypolykaemia elleni aktivitásukkal tűnnek ki. Az 1 361 967. számú angol szabadalmi leírásban szintén közzétettek egy eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (la) általános képletű vegyület oxidálásával, amely képletben Rí jelentése a fentivel azonos. Az eljárásnál az oxidálást hidrogén-peroxiddal végzik. Az a módszer azonban csak kismennyiségű pirazin-származék előállítására alkalmazható sikerrel, a hidrogén-peroxid, mint veszélyes oxidálószer ipari méretű gyártásához nem megfelelő. A találmány szerinti eljárás új/és oxidálószert nem alkalmazó eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyekben R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport, Y jelentése hidrogénatom, nátrium-, káliumvagy litium-ion, A jelentése CORi csoport, amelyben R, jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport — a (III) képletű piruvaldehid-oximmal vagy helyette annak valamely (IV) általános képletű acetát származékával — amely képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomos alkilcsoport, vagy összekapcsolódva a (IV) képletű vegyület acetát-gyűrűjét képezik^— kondenzáljuk. így R, jelentésében alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (IV) általános képletű acetát-származékokat in situ állíthatjuk elő, piruvaldehid-dialkil vagy az (V) általános képletű gyűrűs acetát — amely képletben R4 és Rs jelentése a fentivel azonos — és hidroxilamin ismert módon történő reagálásával. A (II) általános képletű vegyületeket Ellis V. Brown által leírt módszer (Chemistry of Penicillin, Princetown University Press 1949, 473—534) vagy e módszer ismert változatai szerint állítjuk elő. Meg kell jegyeznünk, hogy ezeket a vegyületeket nemcsak a (II) általános képlettel, hanem a (VI) általános képlettel — amely képletben R, A és Y jelentése a fentivel azonos két határ-képletét jelentik,és feltehetően egyszerre és egyensúlyban vannak jelen, és egy és ugyanazon vegyületet jelölnek. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő (például lásd G.T. Newbold, W. Sharp, F.S. Spring,: J. Chem. Soc., 1951,2679). A találmány szerinti eljárásnál a (II) általános képletű vegyület és a (III) és/vagy (IV) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen alkalmas oldószerben oldott szerves vagy szervetlen sav jelenlétében végezzük úgy, hogy a reakció hőmérséklete 15 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között legyen. Előnyös oldószerek: klórhidrogénsav, brómlúdrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, sa- 1 létromsav, p-toluol-szulfonsav, hangyasav, foszforsav, metán-szulfonsav, trifluor-ecetsav, trifluor-metán-szulfonsav. Az oldószerek előnyösen az R7OH alkoholok, R7OR6 éterek, R7CR6 ketonok, R7COR6 észterek vagy szerves savak valamelyike, amely képletben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos elágazó-szénláncú, egyenes vagy gyűrűs alkilcsoport, és ha mindkettő jelen van, összekapcsolódva gyűrűs étert, gyűrűs ketont vagy laktont képezhetnek. Ilyen oldószerek például az etanol, az izpropil-alkohol és dioxán. A találmány szerinti eljárásnál a reakciókhoz alkalmazott mennyiségek előnyösen a (II) és (III) vagy (II) és (IV) általános képletű vegyületek ekvimoláris mennyisége vagy a (II) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület keverékének és hidroxilaminnak ekvimoláris mennyisége. A (II) és (III) általános képletű vegyület és az oldószer közötti arány előnyösen 1:10 és 1:100 közötti, de ennél nagyobb hígítást is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület egy (I) általános képletű másik vegyületté alakítható át ismert módon. Például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése alkoxi csoport vagy —NH2 csoport, vizes alkáliéval történő elszappanosítással vagy hidrolízissel átalakíthatjuk olyan (I) képletű vegyületté, amelyben R, hidroxicsoport. A következő példákon a találmány szerinti eljárást mutatjuk be anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa Bemérünk 50 ml dioxánt, 2 g metil-(a-formil-N- formil)-glicinát-nátrium-sót /(II), ahol R = H, R, = OCH3, Y = Na/, 1,6 g metil-glioxim-dimetil-acetát/(IV), ahol R4 = R5 = CH3/ és 2 ml 35 %-os sósavat a reakciólombikba és 5 órán át keverjük, a 45-50 °C-os termosztáttal tartott hőmérsékleten. A képződő fehér színű szilárd anyagot (NaCl) leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,1 g-5- -metil-pirazin-2-karbonsav-metilészter-4-oxid, az elméleti 56 %■ a. Olvadáspont: 146—147 °C. 2. példa Bemérünk 25 ml izopropil-alkoholt, 1 g etil-aformil-N-formil)-glicinát-nátrium-sót /(II), ahol R = H R, = OC2H5, Y = Na/, 0,75 g metil-glioxin-dimetil-acetált /(IV), R, = Rs = CH3/ és 1 ml 35 %-os sósavat a re.ikciólombikba^ és 60 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk,és a maradékhoz 25 ml etanolt adunk. 10 órai állás után a kapott termék 0,48 g (48 %) 5-metil-pirazin~2-karbonsav-etilészter-4-oxíd, olvadáspont: 117—119 °C. 3. példa Bemérünk 5 getil-(a-formil-N-formil)-glicinát-nátrium-sót /(II), R = H, R, = OC2 H, Y = Na/, 3,7 g metil-glioxim-dimetil-acetált /(IV), ahol R4 = R5 = CH3/, 125 ml izopropil-alkoholt és 5 ml 35 %-os sósavat a reakciólombikba és 6 órán át 60°C-on keverjük,és a képződött NaCl-ot leszűrjük. A szűrletet 0 °C-ra lehűtjük, és NH3-gázzal telítjük. 10 órai állás után a képződött terméket elkülönítjük. Mennyisége 1,9 g (45%) 5-metil-pirazin-2-karboxamid-4-oxid. Olvadáspontja: 209-210 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
