191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 191 197 14 álhasítás után 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR : 3600, 3410(széles), 2962, 2866, 1740, I60l/cm. c) (1 R.5S.6R.7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- 6 - [(3S) - 2 - bróm - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on. Az 1. Példa c) pontja szerint járunk el és a 6. Példa b) pontja szerint előállított 1,20 g dióit dihidropiránnal reagáltatjuk. Ily módon 1,61 g dm szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR : 2945, 2882, 1739, 1125, 968/cm. 7. Példa (5E) - (16RS) - 13,14 - Didcliidro - 16 - mclil -18,18,19,19 - tclra - dehidro - 6a - karba - proszlaglandin - lj trisz (hidroxi - ipetil) - amino - metánnal képezett sója 358 mg (5E) - (16RS) - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - letradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 60 ml acctonitrille! készített oldatához 65 °C hőmérsékleten hozzáadunk 121 mg trisz - (hidroxi - metil) - amino - metánt 0,4 ml vízben oldva. Az clegyet keverés közben hagyjuk lehűlni, majd 16 órával később az oldószert dekantáljuk és a maradékot 25 °C hőmérsékleten és 0,1 torr nyomás alatt szárítjuk. Ily módon 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viaszszerű massza formájában. IR : 3500 (széles), 2925, 2225, 1700 (széles)/ cm(kBr) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok és fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóik előállítására - ebben a képletben R„ R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 15 szenatomos alkilesoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képlctű vegyületet, ahol R,, R2 és R5 a fentiekben megadott jelentésű és THP tetrahidropiranil - csoportot képvisel, egy, adott esetben egy megfelelő foszfóniumsóból in situ előállított (III) általános képletű Wittingreagenssel, ebben a képletben Ph jelentése fenilcsoport, reagáltatunk és ezt követően a terméket (Z) és (E) izomerekre választjuk szét, a védőcsoportokat lehasítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből a karboxilcsoportnak valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal végzett reagáltatása útján sót képzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - (16RS) -13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tctradchidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy ( 1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo - [3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium - tere - butilátból készített Wilting-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védöcsoportokat lehasítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - (I6RS) -13,14 - didehidro - 16,20 - dimctil - 18,18,19,19 - letradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - ](3S,4RS) - 2 - bróm- 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium - tere- butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E -konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védöcsoportokat lehasitjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - (16RS) - 20- etil - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (IR,5S.6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S.4RS) - 2 - bróm- 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - dec - 1 - én - 6 - inil] - bicik!o[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium-tercbutilátból készített Wiltig-rcagcnssci reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védöcsoportokat lehasítjuk. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 - didehidro - 16.16-dimctil - 18,18,19,19 - tetradehidro- 6a - karba - prosztaglandin - I2 előállítására azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán- 2 - il - oxi) - 6 - [(3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3- (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt - 1 - én - 6 - inil]- bicik 1 o|3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium-terc-butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasitjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 - didehidro - 18,18,19,19 - tetradehidro - 16,16,20 - trimclil - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - ](3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil- 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6- inil] - bicik!o[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium-terc-butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasítjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 - didehidro - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - ti - oxi) - 6- [(3S) - 2 - bróm - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen káliumterc-butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasitjuk. 8. Az I. és a 2. igénypont szerinti eljárás az (5E) - (16RS) - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 trisz(hidroxi-metil) - amino - metánnal képezett sójának előállítására azzal jellemezve, hogy az (5E) - (16RS) -13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - l2-t legalább szlöchiomctrikus mennyiségű trisz(hidroxi-mctil) - amino - metánnal reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 *0 45 50 55 60 65 8
