191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191 197 8 A cím szerinti vegyüld előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) (I R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - okt - I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán 1,81 g nátrium-hidrid 180 m! dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához ft °C-on hozzácsepcgletünk 70 ml dimctoxi-clánban oldva 10,5 g 3 - metil - 2 - oxo- hept - 5 - in - foszfort sav - dimclilcsztert, majd az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük és ezt követően 7.4 g finomra porított N - bróm - szukcinimidet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 11,4 g (I R,5S.6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 - benzoil - oxi - 6 - forrni! - biciklo[3.3.0] oktánt 90 ml dimetoxi-etánban oldva és az elegyet még 2 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet telitett ammónium-klorid-oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélcn, hexán-éter (3 : 2) cleggycl kromalografáljuk és így 8,2 g telítetlen ketont kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2930,2880, 1712,1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm. b) (IR,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - f(3S,4RS) - 2 - bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - oki - I - én - 6 - inil]- biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on Az 1. Példa a) pontja szerint előállított ketonból 5,9 g-ot feloldunk 140 ml metanolban, majd az oldathoz -40 °C hőmérsékleten részletekben 2,5 g nátrium - bőr- hidridet adagolunk és a reakcióelegyet 30 percig -40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (15-epimerek ejegye) 200 ml metanolban oldjuk, 2,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és argongáz alatt 23 °C-on 17 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bctöményiljük, majd éterrel híígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Ezután magnézium-szulfáj felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 16 órán át szobahőmérsékleten 300 ml ecetsav-viz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, amit éter - melilén-diklorid cleggycl végzünk, előbb 1,6 g 15ß - konfigurációjú alkoholt, majd polárosabb komponensként 2,1 g cím szerinti vegyületet (PG - nómenklatúra szerint l5pt-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájába^. IR: 3600, 3430 (széles), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 1400/cm. c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S, 4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - i! - oxi) - okt - I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0] oktán - 3 - on Az 1. Példa b) pontja szerint előállított a - alkoholból 1,6 g-ot, továbbá 16 mg p - toluolszulfonsavat és 1.5 g dihidropiránt feloldunk 50 ml metilcn-cliklóridban és az oldatot 35 percig 0 °C-on keverjük. Ezt követően az oldatot éterrel hígítjujc, maid hig nátrium- hidrogén - karbonát - oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélcn kromatografáljuk. Az eluálást hexán-éter (7 :3) eleggyel végezzük és így 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965/cm. 2. Példa (5E) - (16RS) - 13,14 - Didehidro - 16,20 - dimetil- 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 Az I. Példával analóg eljárással, 1,6 g (IR,5S.6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6- [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán- 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0] - oktán - 3 - ónból kiindulva, 640 mg (5E) - (16RS) -13,14 - didehidro - 16,20 - dimetil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 - 11,15- bisz(tctrahidropiranil - éter) - t kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR : 3500 (széles), 2942, 2860, 2224, 1710/cm. A vcdőcsoporlokat az I. Példa szerint lehasítjuk, ami után 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 3600. 3350 (széles), 2932, 2224, 1710, !602/cm. A cím szerinti vegyülct előállításához, szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - non- 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán Az I. Példa a) pontjával analóg módon, 6 g 3 - metil- 2 - oxo - okt - 5 - inil - foszfonsav - dimetilészterből, 3,7 g N - bróm - szukcinimidből és 5,6 g (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - etiléndioxi - 7 - benzoil - oxi - 6 - formil - bicik!o[3.3.0]oktánbó! kiindulva 4,0 g telítetlen ketont állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2935,2883, 1713, 1687. 1602, 1596, 1275,947/ cm. b) (I R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S.4RS) - 2 - bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - non - I - én - 6 - inil]- biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on Az 1. Példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, a 2. Példa a) pontja szerint előállított 3 g ketonból kiindulva előbb 1,3 g nátrium - bór - hid riddel redukciót, majd 1,2 g kálium-karbonáttal elszappanosítási végzünk, ami után ketálhasítás következik, amit 150 ml ecetsav - víz - tetrahidrofurán eleggyel valósítunk meg. Ilymódon 1,2 g cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR: 3610, 3400 (széles), 2960, 2870, 1739, 1600/cm. c) (lR,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- 6 - [(3S.4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo|3.3.0]oktán - 3 - on A 2. Példa b) pontja szerint előállított 0,78 g dióiból és 0,7 g dihidropiránból kiindulva az 1. Példa c) pontjában leírt eljárással analóg módon, 1,1 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
