191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 197 4 antrerioritásban, ellentétben az olyan vegyületekkel, amelyekben A jelentése —CH2—CH2— vagy transz —CH=CH— csoport. A vcgyületek elnevezése Morion és Broknw (J. Org. Chem. 44, 2280 ( 1979]) javaslatán alapszik, ennek értelmében az (5E) - 6a - karba - proszfaglandin - I2 szerkezeti képletét a csatolt rajz B képlete ábrázolja. A találmány így az (I) általános képletű (5E)I3,14,18-18,19,! 9 - hcxadchidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 - származékok és ezek fiziológiai szempontból elviselhető sói előállítására vonatkozik, ebben a képletben R, és Rj/elentése hidrogénatom, vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az Rt, R2, és Rs helyettesitők egyenes vagy elágazó szénláncú, I 4, illetve 15 sz.énalomos alkilcsopoi tokát jelentenek, így például azok metil-, etil-, propil-, butit-, izopropil-, izobutil- vagy pentilcsoportot képviselhetnek. Előnyös ezek közül a metil-, az etil-, a propil- és az izopropilcsoport cs különösen előnyös a mctilcsoport és az ctilcsoport. Sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, amelyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Példának okáért megemlítjük az alkálifém-hidroxidot, mint például a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldférn-hidroxidokat, mint például a kalcium-hidroxidokat az ammóniát és az aminokat, mint például az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N - metil - glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi - metil) - metil - amint és hasonlókat. A jelen találmány tehát az (I) általános képletű proszlaciklinszármazékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, melyre jellemző, hogy valamely (ü) általános képletű vegyületet, melyben R,, R2 és R5 jelentése az előbbiekben már megadott és THP tetrahidropirani! - csoportot képvisel, adott esetben egy foszfóniumsóból in situ előállított, egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel - ahol Ph fenilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd a kapott terméket (Z) és (E) izomerekre választjuk szél, a védöcsopoilókat Sehasítjuk és a karboxilcsoportnak valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal végzett reagáltatásával kívánt esetben sót képezünk. A (FI) általános képletű vegyidet reagáltatását a (III) általános képletű Wittig-rcagcpsscl ez utóbbit a megfelelő foszfóniumsóból melánszulfinil - metil - nátriummal vagy metán - szulfmil - metil - káliummal vagy kálium - tere - butilátlal állítjuk elő dimetil - szulfoxidban vagy dimetil - szulfoxid és tetrahidro - furán elegyében - 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 20 °C-60 °C között, valamilyen aprotikus oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen dimetil-sz.ulfbxidban, dimctilformamidban vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg. A kapott Z- és E-konfigurációjú olefinek szétválasztását a szokásos módszerekkel, így például oszlopkromatográfiával vagy vékonyréteg-kromatográfiával végezzük. A fentiekben leírt W.ittig-olcfinczésscl egyidejűleg hidrogén-bromid hasad le és 13,14-acetilénkötcs alakul ki. A védőcsoportok lehasitását valamilyen szerves sav, mint például ecetsav, propionsav és hasonlók vizes oldatában, vagy pedig egy szervetlen sav, mint például sósav vizes oldatában végezzük és az oldhatóság növelése érdekében célszerűen egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk a reacióclegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így például a metanol és az etanol, továbbá az éterek, mint például a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrorurán. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. A hasítást előnyös módon 20 °C és 80 'C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az I általános képletű karbonsavakat a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet clpárologtatjuk, vagy az oldathoz, valamilyen vízzel elegyedő oldószert, példának okáért alkoholt vagy acetonl adunk, úgy szilárd alakban levő szervetlen sót kapunk. Aminsó előállítása céljából a PG- savat valamilyen alkalmas oldószerben, így például elanolban, acclonban, dictil-ólcrbcn vagy benzolban oldjuk, majd az oldathoz legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy a sót az. oldószer elpárologtatósa révén, a szokásos módon izoláljuk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen IV általános képletű aldehidet (lásd: 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában véve ismert módon egy V általános képletű foszfonáttal - ahol R,, R2, és Rj jelentése az előbbiekben már megadott - valamilyen deprotonizálószer, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá egy brómozószer, mint például N-bróm-szukcinimid jelenlétében reagáltatunk és így a VI általános képletű ketonokhoz jutunk. A ketoncsoportnak nátrium-bórhidriddel végzett redukálásával, az epimereknek adott esetben végzett elválasztásával, az észtercsoportnak például metanolos kálium-hidroxid-oldatta! történő elszappanosításával, majd vizes ecetsavval végzett ketálhasítássa! és az cpimcrck adott csclhcn véghezvitt elválasztásával a VII általános kcpletü ketonokhoz jutunk. Végül a hidroxilcsoportokat dihidropiránnal éterezzük katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében és így jutunk a II általános képletű kiindulási vegyületekhez. Az V általános képletű foszfonátokat önmagában véve ismert módon lehet előállítani, így valamely VIII általános képletű alkil-halogenidet (ezeket a megfelelő alkohol halogénezésével állíthatjuk elő) egy IX általános képletű foszfonátbó! kapott dianionnal - az utóbb említett képletekben R,, R2, és Rs jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk. Egy másik lehetséges út - amelyen keresztül az V általános képletű foszfonálokhoz. eljuthatunk - abból áll, hogy a metilfoszfonsav-dimetilészterből származó aniont egy X általános képletű észterrel, ahol Rt, R2, és R5 az előbbiekben megadott jelentésű és Rj valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, reagáltatjuk, mimellett ez utóbbit a megfelelő malonsavcsztcrből egy VIII általános képletű halogcniddel végzett alkilcző reakcióval és ezt követő dckarboxilcz.éssel lehet előállítani. A X általános képletű észtereket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 85 3
