191187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinil-alkil-piperazin-származékok előállítására
5 191 187 6 Viselkedési teszt Irodalom Egerek verekedési tesztje Tcdcschi és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959). Rotarod (forgórudas teszt) Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957). A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatását és specifikus voltát továbbá úgy is kimutathatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti, a központi idegrendszer receptoraihoz való kötődést kimutató in vivo módszereket alkalmazunk. Bizonyos vcgyületekről (amelyeket általában ligandumoknak neveznek) kimutatták, hogy elsődlegesen kötődnek az agyszövetnek a pszichotróp hatásért vagy a mellékhatásokért felelős részein található, specifikus, nagy affinitáséi (kötőcrcjü) helyeihez. Úgy tekintjük, hogy ha valamely vegyület gátolja egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak egy ilyen specifikus, nagyadlnitású helyhez való kötődését, akkor ez azt jelzi, hogy az adott vegyület in vivo körülmények között befolyásolja a központi idegrendszernek a kérdéses funkcióját, vagy pedig mellékhatásokat okozhat. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztekben. Receptor kötődési teszt irodalom Dopamin Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326(1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976). Kolincrg Yamamura és munkatársai, Proc. Natn. Acad. Sei., USA, 71, 1725 (1974). Alfa-receptor Crews és munkatársai, Science, 202, 322 (1978); Rosenblatt és munkatársai, Brain Res. 160, 186 (1979). U'Prichard és munkatársai, Science, 199, 197 (1978); U’Prichard és munkatársai, Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977). Szcrolonin 2-cs típus Pcroutka és Snyder, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979). A találmány szerinti néhány vegyület a fenti vizsgálatokban az alábbi hatást mutatta: Példa CAR(ED50) Dopamin receptor szil ma mg/kg kötődés (IC50 nm) 8. 21,9 160 2. 17,8 1000 6. 15,8 1000 4. 48,2 1000 3. 18,0 170 10. 51,3 • 440 9. 17.2 1000 1. 16,6 410 13. 47,2 725 7. 42,1 725 II. 100 1000 12. 81,2 1000 5. 45,8 1000 A fentiekben említett teszteken mutatott farmakológiái hatások fényében az (I) általános képletű vegyületck ígéretes anxiolitikus és/vagy antipszichotikus hatást mutatnak. A szelektív anxiolitikus hatás szempontjából különösen előnyösek a 3 - {4 - [4 - (pirimidin - 2 - il) - piperazin - I - iíj - butil} - tiazolidin - 2,4 - dión és a 3 - (4 - [4 - (trifluor - metil) - feni!] - piperazin - 1 - il! - butil - tiazolidin - 2,4 - dión, amelyek patkányokon gátolják az elhárító feltételes reflexet, viszont nem kötődnek számottevő mértékben a dopamin receptorhoz. Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatásokat mutatnak, amely hatásaik révén különösen alkalmasak arra, hogy anxiolitikus vagy neuroleptikus szerekként használjuk őket az ilyen kezelést igénylő emlősöknek a szorongásos vagy pszichotikus állapotának enyhítésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek valamely (1) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója körülbelül 0,01 mg/ testsúlykilogramm és körülbelül 40 mg/testsúlykilogramm közötti, hatásos dózisát adjuk be. A hatóanyagokat beadhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intrarnuszkuiárisan (az izomba adva), intravénásán (a vénába adva) vagy szubkután (a bőr alá adva). Általában azt tapasztalhatjuk, hogy ha valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet az előnyös adagolási módszerrel, vagyis orálisan adunk be, akkor az adott hatás kifejtéséhez több hatóanyag szükséges, mint ha e vegyületet parenterálisan adagoljuk. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a jelen találmány szerinti -vegyiileteket előnyösen olyan koncentrációszinten visz:zük be a szervezetbe, amely megfelelő anxiolitikus vagy neuroleptikus (antipszichotikus) hatást vált ki, de még nem idéz elő káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat. Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adjuk be, amelyekben valamely (I) általános képletű vegyület, vagy ennek gyógyászaíilag elfogadható savaddíciós sója anxiolitikus vagy antipsziehotikus hatású mennyisége van jelen, valamely gyógyászatilag elfogadható vivöanyag kíséretében. Előnyösen dózis-cgységformánként körülbelül i mg és körülbelül 500 mg közötti hatóanyagot tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
