191160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből
1 191 160 2 A találmány tárgya eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből. Az RS-2,3-dihidro-spiro [4H-l-benzopirán-4,4-imidazolidin]-2’,51dion (a szorbinilnak megfelelő racém vegyidet) vagy a 6-fluor-4-ureido:kromán-4-karbonsav prekurzorának optikai rezolválásával való szorbinil előállítás legalább ugyanolyan mennyiségű nemkívánt szorbinil enantiomer vagy prekurzor enantiomer (amelyek általában a megfelelő racemáttal szennyezettek) elkülönítését teszi lehetővé. Az eljárás összhozamát jelentősen növeli ezeknek a melléktermékeknek 6-fluor-4-kromanonná, a szorbinil közbenső termékévé való visszaalakítása, amely aztán szorbinillá ciklizálható. Ezzel nemcsak a szorbinil összhozama nő, hanem a (szükségszerűen a szorbinillá! vagy prekurzorával legalább ekvivalens mennyiségben képződő) melléktermékek elhelyezési problémái is megoldódnak, A találmány szerinti eljárás nemcsak az eredeti, a racemát brucinnal való rezolválását magábafoglaló szorbinil szintézisben alkalmazható (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), hanem a 440 686 és 440 641 számú, Sysko és munkatársai, illetve Cue és munkatársai által benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokban is. Az A reakcióvázlat a fenti szorbinil előállítási eljárásokat és a melléktermékeknek 6-fluor-4-kromanonná való átalakítását mutatja be. így a találmány tárgyát képezi az (1) képletű, tisztított 6-fluor-4-kromanonnak a melléktermékként kapott (7) képletű R-6-fluor-spiro- [kromán-4,4Limidazolidin] -2’,51 -dionból, a (7) és (3) képletű R- és RS-6-fluor-[kromán-4,4-imidazolidin]-2’,-51dion elegyből, a (8) képletű R-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból, a (8) és (4) képletű R- és RS-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyéből vagy azok kationos sójából való regenerálása oly módon, hogy a) vizes szervetlen bázis jelenlétében a közbenső aminosavvá hidrolizáljuk, amely a (2) képletű R-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav vagy a (2) képletű R- és RS-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav elegye ; b) a fenti közbenső termék aminosavat vizes oldószerben klórozószerrel 6-fluor-4-kromanont és 6-fluor-4- -(klór-imino)-krománt tartalmazó (9) képletű eleggyé bontjuk le; és c) a 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klór-imino)-kromán fenti elegyét nemesfém katalizátor jelenlétében, vízben vagy vizes szerves oldószerben szorbinillé való ciklizálásra alkalmas (1) képletű, tisztított 6-fluor-4-kromanonná hidrogénezzük. A „kationos só” kifejezés többek között magában foglalja az alkálifémsókat (például nátrium, kálium), az alkáli-fóldfémsókat (például kalcium, magnézium, magnézium) és az aminokkal (például ammóniával) alkotott sókat. Az egyik előnyös foganatosítási mód szerint a sót olyan optikailag aktív aminnal képezzük, amelyet a (3) vagy (4) képletű racemát rezol válására használunk. Amikor a 6-fluor-4-kromanont a (7) képletű vegyületből vagy a (7) és (3) képletű komponenseket tartalmazó elegyből regeneráljuk, A legelőnyösebb sók a brucin (amelyet Sarges használt, lásd fentebb) vagy a (-)-3-amino-metil-pinán, (+)-3-amino-metil-pinán, (-)-2-amino-2-norpinán vagy kinin (amelyeket Sysko alkalmazott, lásd fentebb). Az utóbbiak közül a legelőnyösebb a (-)-3-amino-metil-pinán, mivel ebben az esetben csak egy optikailag aktív amint használunk, és ez megkönnyíti az amin visszanyerését. Ha a 6-fluor-4-kromanont a (8) képletű vegyületből vagy a (8) és (4) képletű komponensek elegyéből regeneráljuk, a legelőnyösebb sók a D-(+)-(l-fenetil)-amin vagy L-(-)-efedrin sók (lásd Cue és munkatársai, lásd fentebb). A „klórozószer” kifejezés bármely, a szakterületen általánosan alkalmazott klórozószerre utal. Ezek közül példaként, a korlátozás szándéka nélkül a következőket említjük: klór, kevés szénatomos alkánkarbonsav-amidok N-klór-származékai (például N-klór-acetamid), szénhidrogén-dikarbonsavak N-klór-imidjei (például N-klórszukcinimid, N-klór-ftálamid és hasonlók),'kevés szénatomos alkánkarbonsavak anilidjeinek N-klór-származékai, 3-klór- és 3,5-diklór-5,5-dimetil-hidantoin, perklorid-hidrogénhalogenidek (például piridinium-perklorid-hidroklorid) és kevés szénatomos alkil-hipokloritok (például terc-butil-hipoklorit). Előnyös reagensek az N-klór-szukcinimid vagy nátrium-hipoklorit (ami Cl2 + NaOH-val ekvivalens). Ha klórozószerként n-klórszukcinimidet alkalmazunk, az a) lépés után célszerű a pH-t 4—5,5-re állítani és a b) lebontási lépésben ezen az értéken tartani. Ha a nátrium-hipoklorittal dolgozunk, nem ajánlatos az a) lépés után a pH-t csökkenteni, így a b) lebontási lépésben elkerüljük a klórgáznak a rendszerből való távozását. A találmány szerinti eljárás, amely könnyen megvalósítható, lehetővé teszi, hogy a szorbinil szintézise során keletkező, egyébként nemkívánatos és elkerülhetetlen melléktermékeket további szorbinil előállítására használjuk fel. Amikor a szorbinilt racém (RS)-6-fluorspiro[kromán-4,41imidazolidin]-2’,5-dion (3) optikai rezolválásával, azaz egy optikailag aktív aminnal (például brucinnal, (-)-3-amino-metil-pinánnal, lásd fentebb) képzett képzett sója formájában kapjuk, a szorbinil enantiomer, azaz R-6-fluor-spiro[kromán-4,4-irr idazolidin]-2’,51dion (7) a szorbinnal legalább ekvivalens mennyiségben keletkezik. A melléktermék R- izomert általában először diasztereomersó formájában nyerjük ki, amely általában valamennyi szorbinil sót is taitalmaz. Ezt a diasztereomer sót aztán közvetlenül felhasználhatjuk a visszanyerési folyamatban, előnyösen az optikailag aktív amin visszanyerésével párhuzamosan. Másik megoldás, hogy az enantiomer sót például vizes ásványi sav feleslegében való elkeverésével vagy alkalmas bázikus ioncserélő gyantáról való eluálást követő savas kezeléssel szabad savvá (7) alakítja, ami általában kevés racemátot (3) is tartalmaz; a szabad savat aztán a találmány szerinti eljárásban használjuk fel. Ha a szorbinilt a racém (RS)-6-fluor-4-ureidokrrmán-4-karbonsav optikai rezolválásával kapjuk, annak R-izomerje a szorbinil prekurzor S-izomerrel legalább ekvivalens mennyiségben-keletkezik. Ennél az eljárásnál is, a mellékterméket általában diasztereomer só fo májában nyerjük ki, amely rendszerint valamennyi S- izomer-sót is tartalmaz. Az utóbbi R-izomert vagy elegyít (i) közvetlenül felhasználjuk a találmány szerinti, előnyösen az optikailag aktív amin visszanyerését is magába foglaló eljárásban; (ii) ásványi savval egyszerűen elkeverve vagy bázikus ioncserélő gyantával érintkeztetve, majd savval kezelve szabad savvá (8) alakítjuk, amely általában racemáttal (4) szennyezett, és ezután a találmány szerinti eljárásban felhasználjuk; vagy (iii) hidan-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
