191126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-imino-piridinium-betain-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

191126

10

3. táblázat

Termék

ED50 (mg/kg)1 Vizelet térfogat (ml/kg/8 óra)

Ozmózisnyomás (m osmol/kg/8 óra)

1. példa

4,1

1,9

2. példa

4,7

1,2

3. példa

4,6

2,1

Klór-talidon

6,9

7,7

11 Az ED;,, értéket a lg dózis-%-os hatás diagram regressziós egyenesből számítottuk.

Akut toxicitás vizsgálata

A terméket orálisan adagoljuk 20-25 g súlyú CFLP-RE albínó egereknek és 125-175 g súlyú CFY-P.E Sprague-Dawley patkányoknak 5 %-os guiniarábikumos szuszpenzió formájában. Az egereknek a maximális, 12 800 mg/kg-os dózis kivételével 25 ml/kg térfogatot, utóbbi magas dózis esetén 50 ml/kg térfogatot adunk be. A patkányok általában 10 ml/kg mennyiséget, a maximális, 12 800 mg/kg-os dózis esetén 30 ml/kg mennyiséget kapnak.

Az 50 %-os letális dózist nem tudtuk meghatározni, mivel egyetlen állat sem pusztult el.

A 2. példa szerint előállított termék alkalmazásával kapott eredményeinket a 4. táblázatban mutatjuk be.

4. táblázat

Dózis,

Mortalitás

Egér

Patkány

<?

9

6

9

400

0/4

0/4

—

__

800

0/4

0/4

—

—

1 600

0/4

0/4

0/4

0/4,

3 200

0/4

0/4

0/4

0/4

6 400

0/8

0/8

0/4

0/4

12 800

0/8

0/8

0/8

0/8

Humán terápiában a találmány szerint előállított termékek javasolt dózisa közelítőleg 20 - 60 mg/kg/ nap, például tabletta formájában kiszerelve a vegyületet.

A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó különleges galenusi készítményt mutatunk be a következő példában.

Tabletta előállítási példa

l-[(4-kIór-3-szulfamilbenzoil)-amino]-2,4,6-trimetil-piridiniumhidroxid inert só 0,020 g

Laktóz

Keményítő ».

Mikrokristályos cellulóz Előzselatinált keményítő Polivinilpirrolidon Magnézium-szteará t Kolloidális szilicium-dioxid

0,1015 g

0,027 g

0,018 g

0,0054 g 0,0054 g

0,0018 g

0,0009 g

0,1800 g

1C A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények só- és vizelethajtó hatásuk révén hatásosan alkalmazhatók szív-, vese- és máj-ödémák kezelésére, szívelégtelenség és artériás magas vérnyomás kezelésére és a tejelválasztás leállítására.

15 A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények természetesen aktív anyagként egy vagy több, a találmány szerint előállított származékot és emellett, ezzel kombinálva más eltérő vagy kiegészítő hatású aktív anyagot, például béta-blokkoló hatású és a ma- 20 gas vérnyomás kezelésére alkalmas anyagot is tartalmazhatnak.

,Szabada!mi igénypontok ■_5 I'.

1. Eljárás az (I) általános képletű új amino-piridinium-hidroxid inert sók és (II) általános képletű sóik - a képletekben

R, jelentése hidrogénatom, vagy furil-metil-amino- 30 csoport;

R2, R4 és R6 azonos vagy eltérő, jelentésük hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazólán, cú alkilcsoport vagy fenilcsoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport; 35 R5 jelentése hidrogénatom és

X~ jelentése a gyógyászati célra alkalmas só anionja előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (III) általános képletű piriliumsót (IV) általános 40 képletű monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatunk- a képletekben R,, R2, R„ R4, R, és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, Y~ jelentése BF4, CI04 vagy CFjSOj" anion - és a kapott sót bázissal kezelve a megfelelő (I) általános képletű betaint nyerjük, 45 vagy

b) (V) általános képletű N-amino-piridinium-sót

(VI) általános képletű sav-kloriddal reagáltatunk - a képletekben R,, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott és Z“ jelentése Cl- vagy J-50 anion vagy (a) képletű anion, és a kapott sót bázissal kezelve a megfelelő (I) általános képletű betaint nyerjük, vagy

c) (VII) általános képletű N-(2,4-dinitro-fenil)-piridinium-kloridot (IV) általános képletű monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatunk - a képletekben Rt, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - tercier-amin protonakceptor jelenlétében és

kívánt esetben az (I) általános kcpletü vegyiiletct, melyben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben meg- 60 adott, H + X _ általános képletű savval megfelelő oldószer, például alkohol vagy keton jelenlétében a megfelelő (II) általános képletű N-amino-piridinium-sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás az

6