191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
3 191 111 4 és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük vagy a karboxilcsoportot amiddé vagy valamely fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegvületekben levő sziülétercsoportokat valamely tetraaikil-ammónium-fluoriddal, előnyösen tetrabutil-ammónium-fluoriddal, vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-fluoriddal közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuráhban, dietll-étcrbcn, dioxánban. dimcloxi-etáiiban, tuet ilén-klorid ban, dimetil-lormamidban, dimetil-szulfoxidban és hasonlókban hasítjuk le 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten. Az 1 -hidroxilcsoport oxidációját a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerekként; például piridinium-dikromátot (Tetrahedon Letters, 19 79., 339.), Jones-reagenst (J. Chem. Soc., 1953., 2555.) vagy platina/oxigén-rendszert [Adv. in Carbohydrate Cliem., 17., 169. (1962.)] vagy Collins-reagenst és ezt követően Jones-reagenst használunk az oxidálásnál. A piridinium-dikromáttal való oxidációt 0 °C és 100 °C között, előnyösen 20 °C-tól 40°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, hajtjuk végre. Az oxidációt Jones-reagenssel —40 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten aceton-oldószerben végezzük. A platina/oxigén-rendszerrel való oxidációt 0 °C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük valamely, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például etil-acetátban. A karbaciklinészter elszappanosítását a szakterületen ismert módszerekkel végezzük, például bázikus katalizátorok jelenlétében. O II Az R( által képviselt —COR2 észtercsoport bevitelét, e képletben R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szakterületen ismert módszerekkel hajtjuk végre. A karboxivegyületeket például diazoszénhidrogénekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. Az észterezést diazoszénhidrogénekkel például úgy végezzük, hogy a diazoszénhidrogén valamely közömbös oldószerrel készített oldatát, előnyösen dietiléterben, a karboxivegvülettel ugyanabban vagy más közömbös oldószerben, például metilén-kloridban összekeverjük. A reakció lejátszódása után (1—30 perc) az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. Az alkalmazott diazoalkánok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions, Bd.S., 389—394. oldal (1954)]. Az Rt által képviselt —COR2 észtercsoportot űgv II O is bevihetjük, hogy a karboxilezési reakciót a megfelelő alkil-halogeniddel vagy co-halogén-ketonnal (Hal—CI12 —C—Ar, amelyben Ar jelentése fenilcso- II O port) végezzük. Olyan (I) általános képletű karbaciklin-származékokat, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, elegendő mennyiségű megfelelő szervetlen bázissal semlegesítés útján sókká alakíthatunk át. Igv például, hí- a megfelelő savat vízbeit oldjuk, amely a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazza, és a vizet lepároljuk, vagy vízzel elegyíthető oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk az elegyhez, akkor a szilárd szervetlen sót kapjuk. Az amiusók előállítását szokásos módon végezzük. Ehhez a karbaciklinsavat például valamely alkalmas o dószerben, így etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk és legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Eközben a só szokásosan szilárd formában kiválik vagy az oldószer lepárlása után visszamarad. Az OH-csoportok funkcionális átalakítását a szakterületen ismert módon végezzük. Az étervédőcsoport bevitele érdekében a kiindulási vegvületet például dihidropiránnal reagáltatjuk metilénkloridban vagy kloroformban valamely savas kondenzáló szer, így például p-toluol-szulfonsav, alkalmazása mellett. A dihidropiránt feleslegben, előnyösen az elméleti szükségletnek megfelelő mennyiség 4—iO-szeresét kitevő mennyiségben, alkalmazzuk. A reakció szokásosan 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 15—30 perc alatt végbemegy. Az acilvédőcsoport bevitelét úgy végezzük, hogy \alamety (I) általános kcpletű vegvületet önmagában innert módon egy karbonsavszármazékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal reagál tatunk. Valamely funkcionálisan átalakított OH-csoport felszabadítását (I) általános képletű vegvületté, önmagában ismert módon végezzük. Igv például az étervédőcsoportok lehasítását szerves sav, például ecetsav, propionsav és más sav vizes oldatában vagy valamely rzervetlen sav, például sósav vizes oldatában végezzük. ,Az oldhatóság javítására célszerűen valamely vízzel 'elegyíthető közömbös, szerves oldószert adunk az ■légyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az dkoholok, így a metanol és etanol, valamint az éteek, így a dimetoxietán, dioxán és a tetrahidrofurán. Ezek közül a tetrahidrofuránt alkalmazzuk előnyösen. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőnérsékleten hajtjuk végre. A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammóniumfluoriddal végezzük. Oldószerekként alkalmasak például a tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, metilénklorid és hasonlók. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Az acilcsoportok elszappanosítását például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát okkal vagy -hidroxidokkal végezzük alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek számításba, így például metanol, etanol, butanol és hasonlók. Előnyös ezek közül a metanol. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és a nátriumsókal nevezzük meg, előnyösek azonban a káliumsók. Alkáliföldfémkarbonátokként és -hidroxidokként például a kalciumkarbonátot, kalciumhidroxidot és a báriumkarbonátot említjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
