191094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

191 094

8

II. táblázat folytatása

Példaszám-X-A-R1

(R’)n

(R3)n,

Só / Op. °C

21.-NH(CH2)2-N/CH(CH3)2/2

2—CH3—

H

hidrokloríd / 206—209

22.-NH(CH2)3-N/CH(CH3)2/2

2-CH3~

H

hidroklorid / amorf

23.

-nh-ch2 -CH-N (C2 h5)2

2—CH3—

H

hidrokloríd / 140-144

1

ch3

24.

(5)'képletű csoport

2—CH3—

H

hidroklorid / 226—227

25.

(6) képletű csoport

2—CH3—

H

hidroklorid / amorf

2b.

(7) képletű csoport

2—CI13—

M

hidroklorid / 145- 8

18. példa

N-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid

5,2 g 3-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamidot 225 ml metanolban és 30 ml metanolos ammóniában sznszpendálunk és 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadása után 40 °C-on 1 atm hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén fogyasztása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és toluol és vizes kálium-karbonát-oldat között kirázzuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 3,8 g világossárga olajat izopropanolban feloldjuk és ekvimoláris mennyiségű oxálsawal izopropanolban kicsapjuk az oxalátot. 4,6 g termék keletkezik, amely bomlás közben 115-118 °C-on olvad.

A 3-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

42,5 g 3-kjór-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat 300 ml tionil-kloridban 4 óra hosszat gőzfürdőn melegítünk. A felesleges tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal elegyítjük és ismét bepároljuk vákuumban. 11,3 g keletkezett sav-kloridot 75 ml kloroformban 20 C-on hozzácsepegtetünk

13,1 g dietil-amino-etilamin 100 ml kloroformmal készített oldatához. 20 órás állás után szobahőmérsékleten az elegyet toluol és víz között kirázzuk. A toluolos fázisból 14 g barna olajat izolálunk, amely etanolos oxálsavban kristályos oxalátot képez, amely 167-169 °C-on olvad.

15

elegyével kirázzuk. A toluolos oldatból 4,1 g halványsárga olajat izolálunk, amely ekvimoláris mennyiségű oxálsawal izopropanolban kristályos oxalátot ad, amely bomlás közben 115—118 °C-on olvad.

A kiindulási l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat a következő módon állítjuk elő:

20,5 g 1-fenil-izokinolint 100 ml széntetrakloridban feloldunk és szobahőmérsékleten 16 g brómot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet lassan emelkedik “ és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A forrásban lévő clegybc 2 óra leforgása alatt 7,9 g piridint csepegtetünk 10 ml széntetrakloridban és ezután 18 óra hosszat visszafolyató hűtő 2Q alatt melegítjük. Az oldatot a gyantaszerű csapadékról - dekán táljuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. 11,7 g 4-bróm-l-fenil-izokino- 1 nt kapunk, amely 123—125 °C-on olvad. 0,7 g 4- tróm-l-fenil-izokinolint, 0,45 g réz-cianidot és 10 ml 35 dimetil-formamidot 6 óra hosszat melegítünk 160 cC-ra. A reakció-oldatot dekantáljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázisból 0,75 g nyersterméket izolálunk, amelyből oszlopkromatográ fiúsán szilikagél-oszlopon, kloro- 40 form és ecetsav-etilészter 98 :2 arányú elegyével 0,2 g

4-ciano-1-fenil-izokinolint kapunk, amely 138—140 °C-on olvad. 0,2 g 4-ciano-1-fenil-izokinolint 10 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 4 óra hosszat melegítünk 100 °C-on. Az oldatot lehűtjük és ecetsavval 45 megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,18 g l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat kapunk, amely 215-217 °C-on olvad.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

19. példa

N-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid

5,2 g l-fenil-izokinolin-4-karbonsavat 100 ml tionilkloriddal sav-kloriddá alakítunk. A nyers sav-kloridot 20 ml kloroformban oldjuk és 0—10 °C-on hozzácsepegtetjük 8,6 g dietil-amino-etilamin 100 ml kloroformmal készített oldatához. Az oldatot 10 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluol és víz

1. Eljárás (I) általános képletű izokinolin-4-karbonsav-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói - ahol n jelentése 1;

m jelentése 1 vagy 2;

X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely

hidrogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztikiált;

A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes-,' vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilénlánc;

R1 jelentése di(l—5 szénatomos)alkil-aminocsoporl, 5—7 tagú, a nitrogénatomoii adott esetben

5