191094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 094 2 4-helyzetben szubsztituált izokinolin-származékokat írtak le, pl. a Nippon Kagaku Zasshi 92, (1971), 1, 80—82 vagy Tetrahedron Letters 1971, 47, 4503— 4506 irodalmi helyen, azonban biológiai hatást nem adtak meg. A 875 797 sz. belga szabadalmi leírásban többek között 4-(4,5-dihidro-2-imidazolil-amino)-izokinolin-származékok vérnyomáscsökkentő hatását írták le és a 701 0358 sz. holland szabadalmi bejelentésben olyan izokinolin-származékok szerepelnek, melyek papaverin-szerű görcsoldó hatást mutatnak. A J. of Pharmaceutical Sciences 63, 149 (1974) irodalmi helyen a vérnyomáscsökkentő 4-amino-6,7- dimetoxi-izokínolint ismertetik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a bázikusan szubsztituált izokinolin-4-karbonsav-származékok antiaritmás hatással rendelkeznek. A találmány tehát (I) általános képletű izokinolin-4-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben n jelentése 1; m jelentése 1 vagy 2; X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilénlánc; R1 jelentése di(l—5 szénatomos)-alkílamino-, 5—7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített, vagy egy kettőskötést tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilesoporttal szubsztituált a nitrogénatomon. R2 jelentése hidrogén-amino-, 1-4 szénatomos alkil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben az (I) általános képletben n jelentése 1, és m jelentése 1 vagy 2; X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált; A jelentése vegyértékvonal vagy egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilénlánc, különösen metilén-, etilén-, propilén-, izo-propilén-, butilén- vagy izo-butilén-lánc. R1 jelentése di(l—5 szénatomosjalk'il-aminocsoport. ahol az alkilcsoport előnyösen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil- és butilcsoport; vagy R1 5-6-tagú nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt jelent, különösen pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt, ahol a nitrogénatom adott esetben helyettesítve lehet hidrogénatommal, metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy bulilcsoportlal; R2 jelentése hidrogénatom, amino-, metil-, etil-csoport, előnyösen az orto- és/vagy para-helyzetben és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxivagy etoxicsoport, előnyösen a 6- és/vagy 7-helyzetben. Különösen érdekesek, azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 1; X jelentése oxigénvagy nitrogénatom, amely hidrogénatommal szubsztituált; A jelentése egyenesláncú 2—3 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése di(alkil)aminocsoport, ahol az alkilcsoportok 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol m, n, R2 és R3 a fenti jelentésű és Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom — HX—A—R1 általános képletű aminnal vagy alkohollal reagáltatunk — ahol X, A és R1 jelentése a fenti - és egy kapott vegyületet - ahol Y halogénatomot jelent — halogénmentesítjük és a reakcióterméket adott esetben fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű karbonsavakat HX-A—R1 általános képletű aminokkal vagy alkoholokkal ismert módon reagáltatjuk, célszerűen kondenzálószer, pl. tionil-klorid jelenlétében. Y szubsztituens előnyösen hidrogén- vagy klóratomot jelent. A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek az irodalomból, vagy az irodalomban leírt módon állíthatók elő. Különösen alkalmasak az alábbi módszerek: a) Nippon Nogei Kagaku Kaishi 1973, 47. (1), 23-26 1. reakcióvázlat b) Bl. 1966, 5, 1763-1765 2. rcakcióvázlat c) A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 3-klór-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavakból is; ez a módszer a 28 18 423 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert: 3. reakcióvázlat. A halogénmentesítés legjobban katalitikus liidrogénezéssel végezhető el, pl. palládium/csontszén katalizátor vagy platina-oxid metanolos oldata jelenlétében vagy más hidrogénezésnél szokásos oldószerben, 20—100 °C közötti hőmérsékleten és 1 — 100 atm. hidrogénnyomáson, bázis, pl. ammónia vagy nátrium-hidroxid jelenlétében. Hogyha a két reakciólépést, azaz a halogénmentesítést és az amidképzést a 3-klór-l-fenil-izokinolin-4- karbonsavból kiinduló szintézisnél felcseréljük, akkor az (I) általános képletű vegyületet a 4. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk. A halogénmentesítést célszerűen a fenti módon végezzük. A fenti eljárásokkal az alábbi vegyületek állíthatók elő : N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metoxi-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metil-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; l-(2-mctil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav-[3-(dietilaminoj-propilj-észtor; l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-[2-(piperidin-l-il)-etil]-észter; N-[ 2-(die til-aminoj-e til]-N-etil-1 -fenil-izokinolin-4- karbonsavamid; N-l 2-(die til-am ino)-c til J-N-e til-1 -(4-me til-fenil)izokinolin-4-karbonsavainid; 6,7-dimetil-l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-[3-(di-metil-amino)-propil]-észter; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
