191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
3 191 086 4 körülbelül 130 °C közötti hőmérsékleten végrehajtani, az átalakulás megfelelő sebességének biztosítása végett. Előnyös a reakció hőmérsékleteként 70 C és 110 °C közötti hőmérsékletet választani. Az (V’) általános képletű vegyületek közé tartozó (V) képletü 3-(3-klór-propil)-6-f]uor-l,2-benzizoxazol fontos köztitermék neuroleptikumok, különösen az (1) általános képletű vegyületek előállítása során. A J5 1136-666 számú japán szabadalmi leírás a (Vili) általános képletű vegyületek nagy terjedelmű csoportját közli: e vegyületek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy lialogénatom, továbbá rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport; X jelentése valamely alkohol reakcióképes észterének maradéka (például klór, bróm, jód vagy arilszulfonil-oxi-csoport, például 4-toluol-szulfoniloxí- vagy benzol-szulfonii-oxi- vagy alkil-szulfonii-oxi-csoport, például metán-szulfonil-oxi-csoport; és n értéke 1, 2 vagy 3. A fentebb idézett japán szabadalmi leírás azonban nem közli, és nem is tesz utalást arra vonatkozóan, hogy az (V) képletű vegyület különösen hasznos neuroleptikumok szintézise során, továbbá nem közli, és nem is tesz arra vonatkozó utalást, hogy miként kell előállítani ezt az előanyagot. A J4 9070-963 számú japán szabadalmi leírás közli a (IX) általános képletű l,2-benzizoxa2ol-származékok előállítását — e képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkil- vagy nitrocsoport; R2 jelentése halogén a tóm; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport. A (IX) általános képletű vegyületeket a szabadalmi leírás szerint úgy állítják elő, hogy egy (X) általános képletü vegyületet, melynek molekulájában R jelentése hidroxil-, alkoxiesoport vagy halogénatom és R1 jelentése ugyanaz, mint a (IX) általános képletű vegyületben, halogéneznek. A szabadalmi leírás azonban nem közöl módszert, és nem is tesz utalást az (V) képletű 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazoIra, vagy ennek közeli rokon analógjaira vagy legközelebbi homológjaira vonatkozóan. A 3-(3-helyettesített-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű oximot - melynek molekulájában W jelentése a nukleofil kicserélődési reakciókban szokásos kilépő csoport, R jelentése pedig egy (a) csoport, melynek molekulájában az alkilcsoport 1—6 szénatomos, és lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy a (b) csoport — ciklizáljuk. Alkalmas kilépő csoportok a halogenidek, például klór vagy bróm, a lozilcsoport, mezilcsoport. A halogenidek közül előnyös a klór. A 3-(3-helyettesített-propil)-6-fluor-l,2-benziz,oxazol készítése céljából megfelelő kiinduló anyag egy yhelyettesített-2-hidroxi-4-fluor-butirofenon. Kiinduló anyagként előnyös az (1) képletű 7-klór-2-hidroxi-4- fluor-butirofenon alkalmazása. Az (V) képletű benzizoxazol-származék butirofenon előanyagát úgy állítjuk elő, hogy a (2) képletü 3-fluor-fenolt egy sav-kloriddal, így például a (3) képletü sav-kloriddal reagáltatjuk a 839 097 számú belga szabadalmi leírásban közölt módon. Az így kapott (1) képletű vegyületet a hidroxil-amin valamely sójával reagáltatjuk önmagában ismert módon és körülmények között a (4) képletű oximmá. Előnyösen hidroxil-amin hidrokloridot alkalmazunk savmegkötőszer, például piridin jelenlétében. A (4) képletű oxim túlnyomórészt az E-oxün, a benzolgyűrű helyzetének figyelembevételével. Ezt a megállapítást alátámasztja az a tény, hogy acetilezéssel E-7-klór-2-liidroxl-4-nuor-buliro!cnon-oxim D- acetátot kapunk, mely ciklizálás útján magas hozammal (80%) vezet az (V) képletű vegyülethez. Ennek értelmében a kapott oximot, például a (4) képletű oximot valamely sav-anhidriddel vagy acctil-halogcniddel, így például acctil-kloriddal, benzoesav-anhidriddel vagy benzoil-lialogeniddel reagáltatjuk a (XI') képletű O-ucetü- vagy O-bcnzoil-vegyületté, melynek molekulájában R jelentése az (a) vagy (b) képletü csoport. Nyilvánvaló, hogy a (4) képletű oxim hidroxil-csoportjának átalakításához más reagensek is felhasználhatók, amelyekkel O-alkauoil- vagy 0-aroil-származékok képezhetők, így például piopionsav-anhidrid, vajsav-anhidrid, ccctsavbenzoesav-anhidrid, propionil-idorid, vajsav-klorid, és benzoil-klorid. Ezt követően az így kapott O-alkanoiJ- vagy O- aroil-oxim-szánnazékot bázis jelenlétében ciklizáljuk a kívánt (V') képletű vegyülette, például az (V) képletű 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazollá. E gyűrűzárás előnyösen végezhető kálium-karbonát jelenlétében. Az O-acil-oxim ciklizálásához azonban más bázisok is felhasználhatók, így például az E-yklór-4-fluor-2-hidroxi-butirofenon-oxim O-acetátjának ciklizálásához alkalmas bázisos reagens a nátriumhidrogén-karboiiál, nátrium-, kalcium-, vagy magnézium-karbonát, kálcium- és inagncziumoxid, továbbá kálium-hidroxid. Abból a célból, hogy a klór-propil oldallánc klóratomjának bázissal való reakcióját elkerüljük, célszerű a bázis feleslegét egészen csekélyre korlátozni azon mennyiségen felül, mely a fenolcsoport reakciójához szükséges. Kívánatos, hogy az acetiiezett oxim reakciója után megmaradó, fölös alkáli a vízzel való hígítás után 9-nél magasabb pH értéket ne hozzon létre. Előnyös a ciklizálásnak olyan reagensekkel való végrehajtása, melyek reakció után, vízzel való hígítás során 8 alatti pH értéket hoznak létre. . Nyilvánvaló, hogy a reakciósor fentebb említett lépéseit megfelelő oldószer-rendszerben hajtjuk végre, amelyek a tapasztalt szakember számára jól ismertek. Az (1) képletű kiinduló anyagtól ennek (4) képletű oximján, majd az acetiiezett oximon át az (V) képletű vegyülethez vezető reakciósort jellemzi, hogy a céltermék hozama figyelemre méltóan magas. Ez a magas hozam annál inkább szembetűnő, mert a y-klór-propil-csoport érintetlen marad, és alkalmas neuroleptikus hatású vegyületek, így például l-[3-(6- fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-4-(4-klórfenil)-piperidin előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznos fájdalomcsillapítók, mivel képesek cmlős-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 3
