191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 191 076 18 16. példa 1 [3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(3,4- diklór-fciioxi)-pipcrjdin-liidrokloiid előállítása 6.4 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-piperidin, 3,7 g 3,4-diklór-fenol és 6,6 g trifenilfoszfin 200 ml benzolban készített, jégfürdővel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk 4,4 g dietil-azodikarboxilát 50 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így a sót kapjuk. A sót visszalúgosítjuk, így az olajat kapjuk, ezt oszlopkromatográfiásan (szilikagél, tetrahidrofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót etilacetát/mctanol clcgyéből álkristályősiünk. Így 2,4 g (23%) terméket kapunk, op,: 212-214 C. Elemanalízis a C2iH2iC12FN202 • HCL összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 54,86 4,82 kapott: 54,71 4,82 17. példa 1-[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-piperidin-hidroklorid előállítása 7,7 g l-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxnzol-3-il)-propil]-4-pipcridin,4,5g p-(trifhior-mctil)-fe»o] és 8 g trifcnil-foszfin 200 ml benzolban készített, jégfürdővel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk 5,3 g dietil-azo-dikarboxilát 50 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott szilárd anyagot azonnal átkristályosítjuk etil-acetát/metanol elegyéből. így 2,5 g (20%) terméket kapunk, op.: 224—225 °C. Elemanalízis a C22H22F4N202 • HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 57,58 5,05 kapott: 57,49 5,07 18. példa 4-(4-Klór-fenoxi)-l-[3-(6-f!uor-l ,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin-hidroklorid előállítása 9.5 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-piperidin, 4,5 g 4-klór-fenol és 9,8 g trifcnilfoszfin 250 ml benzolban készített, jégfürdövel hűtött oldatához 1 óra alatt lassan hozzáadjuk dietil-azo-dikarboxilát 60 ml benzolban készített oldatát. A reakcióelegyet I órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat étcrcs sósavoldatta! kezeljük, így 4,6 g (32%) terméket kapunk, op.: 209—211 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát, op.: 212—213 6C (bomlás). Elemanalízis a C21H22C1FN202 • HCI összegképlet alapján: C(%) H(%) számított: 59,30 5,45 kapott: 59,17 5,46 19. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(feniltio)-pipcridin-hidroklorid előállítása 7 g N-(fenil-tio)-ftálimid 75 ml benzolban készített szí szpenziójához 23 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,6 g tri-n-butil-foszfint. Az edényben lévő reakcióelegy hőmérséklete 29 °C-ra emelkedik. Amikor a hőmérséklet 23 °C-ra csökken, 6,7 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol- 3-il)-propil]-4-hidroxi-piperidin 20 ml benzolban készített oldatát adagoljuk be lassan. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékieten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük. A kapott sót azonnal meglúgosíljuk, így olajat kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiásan (szilikagél, tetrahidrofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót azonnal átkristályosítjuk etilacetát/metanol elegyéből. így 3,3 g (34%) terméket kepunk, op.: 174—175 °C. Elemanalízis a C21H23FN2OS HCI összegképlet alapján: C(%) H (%) számított: 61.98 5,94 kapott: 61,89 5,92 20. példa 4-Cini)0-l-l3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-fenil-piperidin-lűdrokIorid előállítása 50 ml dimetil-forniamidhoz hozzáadunk 4,4 g 4-ciano- 4 fenil-piperidin-hidrokloridot, 6,4 g 3-(3-klór-propil)-6- f!uor-l,2-benzizoxazolt, 10 g őrölt kálium-karbonátot, és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten, lehűtjük, szűrjük és a s'.űrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tctrahidrofuránnal szűrjük át. Az eluátumot olajjá pároljuk be, majd az olajat feloldjuk éterben és éteres sósav-oldattal kezeljük, így 2,4 g (29%) terméket kapunk, op.: 235 °C (bomlás). A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát, op.: 239 °C. Élemanalízis a C22H22FN30 • HCI összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 66,07 5,80 10,51 kapott: 66,20 5,67 10,46 21. példa 4-Acetil-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]- 4-fenil-piperidin-hidroklorid előállítása 35 ml dimetil-formamidban hozzáadunk 4,06 g 4-acetil-4-fenil-pipcridint, 5,0 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2- bcnzizoxazolt, 10 g őrölt kálium-karbonátot éá néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át 80 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
