191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 191 076 12 mények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, : de a hatóanyag mennyisége többnyire 0,5 és mintegy : 50 súly% között változhat. A készítmények hatóanyagtartalma akkora, hogy megfelelő adagolási egységet kapjunk. A találmány szerinti párénterális adagolási egységek előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok és a szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígitóanyagot, például injekcióknál alkalmazott vizet, sóoldatot, nem illó olajat, polietilén-gli kólókat, , glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb . szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzil: alkoholt vagy mctil-parabént, nntioxidánst, például aszkorbinsavat vagy natrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző anyagot, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffert, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, valamint a tónust be állító anyagokat, például nátriumkloridot vagy dextrózl. A parcnlerális készítmény ampullákban, egyszeri felhasználásra szánt fecskendőkben, vagy üvegből vagy műanyagból készült több adagolási egységet tartalmazó fiolákban helyezkedhet el. Az alábbi példák a találmányunkat szemléltetik, anélkül azonban, hogy korlátoznák annak oltalmi körét. 1. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-pirrolidin-oxalát előállítása 50 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g 3-(3-kIór-propil)-6-fIuor-l,2-bcnzizoxazolt, 5,0 ml pirrolidint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és e^y káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 4 órán-át 70 X hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be, és ezt 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éleres oxálsav-oldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etilacetát/metanol/éter elegyéből. így 2,7 g (44%) terméket kapunk, op.: 190—200 °C (bomlás). Elemanalízis a CmH17FN20 ■ (C02H)2 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 56,80 5,66 8,28 kapott: 56,83 5,64 8,34 2. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propiljpiperidiu-hidroklorid előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 2,0 ml piperidint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és egy káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át 80 X hőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályositjuk etilacetát/metanol/éter elegyéből. így 2,5 g (42 %) terméket kapunk, op.: 163-165 X. Elemanalízis a C1S H19FN20 ■ HC1 összegképlet alapján C(%) H(%) N (%) számított: 60,29 6,75 9,38 kapott: 60,03 6,76 9,24 3. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propilj-2,3,4,5,6,7-hexahidronzcpin-oxalát előállítása 40 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 2,3 ml hexametilén-imint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, szűrjük és a szűrletct olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósav-oldattal kezeljük, es a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etil-ncctát/mctanol/étcr elegyéből. így 2,4 g (33%) terméket kapunk, op. : 141-142 °C. Elemanalízis a CieH2iFN20 • (C02H)2 összegképlet alapján: C(%) H (%) N(%) számított: 59,00 6,33 7,65 kapott: 59,08 6,40 7,59 4. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-morfolin-oxalát előállítása 35 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,2 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 3,0 ml morfolint, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és eg^ káliumjodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át 90 C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a sztírletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 mi vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat éteres sósavoldattal kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metarol/éter elegyéből. így az analitikai vizsgálatban használt terméket kapjuk, op.: 178—180 °C (bomlás). Elemanalízis a C|4U17FN20 • (C02H)2 összegképlet alapján: C (%) H(%) N (%) számított: 54,23 5,40 7,91 kapott: 53,89 5,32 7,96 5. példa 2-[3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-pro| tetrahidro-izokinolin-hidroklorid előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,13 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, 3,4 ml 3-(3-klór-propil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
