191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191 07t 4 csoport — ahol m jelentése 2 vagy 3 — vagy a >CRjR2 általános képletű csoport — ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—6 szénatomos a!kil)-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, (1—4 szénatomos alkil)-karbonil. vagy fenil-karbonil-csoport, melyben a fenilcsoport halogénatommal van helyettesítve — vagy a >CtiNR5R6 általános képletű csoport — ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és R6 jelentése fcnil-karbonil- vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport — vagy a (c) általános képletű csoport — ahol R7 jelentése halogénatom -, Y jelentése metiléncsoport vagy metincsoport, vagy X és Y együtt 1,2-fenilén-csoportot képez, a szaggatott vonal jelentése egy további szén-szén kötés, ha X jelentése a (c) általános képletű csoport — ahol R7 jelentése halogénatom —, és n jelentése 1,2 vagy 3 — 1 úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt könnyen hozzáférhető (III) általános képletű heterociklusos aminnal — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott — kondenzáljuk a 257 698 számú amerikai egyesült államokbeli, illetve az ennek megfelelő 82 103 432. számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletű halogenidet a (III) általános képletű heterociklusos aminnal — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott - kezeljük savakceptor, helyettesítési promotor és megfelelő oldószer jelenlétében. A savakceptorok közül megemlítjük az alkálifém-karbonátokat és az alkálifém-hidrogénkarbonátokat, például a lítium-karbonátot, a nátriumkarbonátot, a kálium-karbonátot, a lítium-hidrogénkarbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot és a káliumhidrogén-karbonátot. Előnyös a kálium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A helyettesítési promotorok közül megemlítjük az alkálifém-halogenidekct, például a nátrium-jodidot, a kálium-jodidot, a nátrium-bromidot és a kálium-bromidot. Előnyös a kálium-jodid. Megfelelő oldószerek a poláros, aprotikus oldószerek, például a dimetil-forinamid, a dimetil-acetamid és a hexametil-foszforsav-triamid. Előnyös a dimetil-formamid. A kondenzációs reakció hőmérséklete alig kritikus. A reakciót célszerűen 50 és 130 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, hogy megfelelő átalakulást érjünk el. A reakcióhőmérséklet előnyösen 70-110 °C. A (II) képletű Vegyületet például a 83 103 432. számú európai szabadalmi bejelentés szerint a (VI) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil- vagy bcnzoilcsoport — ciklizálásával állíthatjuk elő. Az olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése karbonilcsoport vagy a >CHZR4 általános képletű csoport — ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom R4 jelentése hidrogénatom vagy trifluormetil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, ha Z jelentése oxigénatom és jelentése fenilcsoport, ha Z jelentése kénatom —, Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű ciklusos ketált, amelynek képletében Xjelentése az (a) általános képletű csoport — ahol m jelentése 2 vagy 3 —, Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, olyan (I) általános képletű karbonilvegyületté hasítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és X jelentése karbonilcsoport, majd kívánt esetben a kapott vegyületet olyan (I) általános képletű karbinolvegyületté redukáljuk, amelynek képletében X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport - ahol Y és n jelentése a már megadott és Z jelentése oxigénatom, R4 jelentése hidrogénatom, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben a (IV) általános képletű fenollal — a képletben R8 jelentése trifluor-metil-csoport vagy egy, vagy két halogénatom — olyan (I) általános kcplclű éterré kondenzáljuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport - ahol Z jelentése oxigénatom, R4 jelentése trifluor-nietil-csoporttal vagy egy, vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, v’agy kívánt esetben az (V) képletű fenil-tio-ftálimiddel olyan (I) általános képletű tioéterré alakítjuk, amelynek képletében Y és n jelentése a már megadott és X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport —ahol Z jelentése kénatom, R4 jelentése fenilcsoport. A ciklusos ketál hasítását általában ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy az (I) általános képletű ketált - a képletben X jelentése az (a) általános képletű csoport, ebben m jelentése a megadott, Y és n jelentése a már megadott — vizes etanolban sósav-oldattal kezeljük mérsékelt hőmérsékleten. Így az (1) általános képletű karbonilvcgyülctct kapjuk — a képletben X jelentése karbonilcsoport, Y és n jelentése a már megadott. A redukciót szintén ismert módszerekkel, például úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű karbonilvegyüfetet - a képletben X jelentése karbonilcsoport, Y és n jelentése a már megadott — vizes 2-propanolban nátriumbór-hidriddcl kezeljük szobahőmérsékleten. Így az (1) általános képletű karbinol-vegyületet — a képletben X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport, ebben ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
