191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066 2 körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségével reagáltatok. E helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de célszerűen körülbelül - 40 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót legkényelmesebben hűtés mellett, például körülbelül 0 °C és - 10 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (VI) általános képletű köztitermék heteroarilcsoportjának gyűrűs nitrogénatomját úgy kvaternerezzük, hogy a (VI) általános képletű köztiterméket valamely semleges oldószerben, valamely R5—X' általános képletű, ahol R5 jelentése a fenti, és X' jelentése valamely ismert lehasadó csoport, mint például halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom, és legelőnyösebben jódatom), vagy valamely szulfoniloxicsoport, mint például meziloxi-, toziloxi- vagy triflátcsoport, alkilezőszer legalább 1 egyenértéknyi (vagy molárisán legfeljebb 50% feleslegben vett) mennyiségével reagáltatjuk. Alkalmas semleges szerves oldószerek a kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, dimetilszulfoxid és a dimetil-formamid. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérséklleten dolgozunk. E reakciót legkényelmesebben szobahőmérsékleten végezhetjük. Az így előállított (II) általános képletű köztitermék egyensúlyt tart egy (például az alkalmazott alkilezőszerből leszármaztatható) X' anionnal, amelyet a szintézis ezen lépésében helyettesíthetünk valamely más anionnal, például valamely gyógyászatilag inkább elfogadható anionnal, és ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy ezt az aniont a következő, a védőcsoport eltávolítására szolgáló lépésben távolítjuk el. A (II) általános képletű köztitermékek R2' karboxil-védőcsoportját önmagában ismert módszerekkel, mint például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le. Ha olyan védőcsoportot alkalmazunk, amely katalitikus hidrogénezés útján hasítható le, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot, akkor a (II) általános képletű köztiterméket valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében, vagy más hasonlókban, valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1 x 105 Pa és 4 x 10s Pa nyomáson hidrogénezhetjük. Ha R2' csoportként például o-nitro-benzilcsoportot alkalmazunk, akkor e védöcsoportot fotolízis útján is lehasíthatjuk. Bizonyos védőcsoportokat, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoportot enyhe körülmények között, cinkkel végzett redukció útján is lehasíthatunk. Az allilcsoportot mint védőcsoportot valamely aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban olyan katalizátor segítségével hasíthatjuk le, amely valamely palládiumvegyületből és trifenil-foszfinból áll. Hasonló modem, más szokásos karboxil-védőcsoportokat a szakemberek előtt ismeretes, önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el. Végül, amint ezt a fentiekben említettük, az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2' jelentése valamely, a szervezetben elhidrolizáló észtercsoport, mint például aeetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, rretoxi-metil-csoport vagy más, hasonló, a védőcsoport lehasítása nélkül, közvetlenül is felhasználhatjuk a gyógyászatban, ugyanis az ilyen észterek in vivo körülmények között, a szervezetben elhidrolizálnak. Nyilvánvaló, hogy ha az R5 olyan helyettesítőt visel, amely a fentiekben ismertetett reakciólépések közben szintén elreagálna, akkor az ilyen csoportokat szokásos, ismert védőcsoportokkal megvédhet- v jük, majd a kívánt reakció elvégzése után az illető csoportról a védőcsoportot lehasíthatjuk. Az alkalmás védőcsoportok és az ezek bevitelére, majd eltávolítására szolgáló eljárások a szakemberek előtt ismeretesek. A fenti eljárás másik, B-reakcióvázlattal szemléltetett változatában a (VI) általános képletű köztitermék karboxíl-védőcsoportját eltávolíthatjuk a kvaternerezési lépés előtt. így a karboxil-védőcsoportot a fent leírt módon lehasítjuk, és így a megfelelő szabad karbonsavhoz jutunk, majd ezt a szabid savat az R5—X' általános képletű alkilezőszerre' kvaternerezve kapjuk a kívánt kvaterner (1) ál alános képletű terméket. A védőcsoportot nem viselő (VIA) általános képletű köztitermék kvaternerezését elvégezhetjük úgy, hogy oldószerként vizet vagy valamely semleges, szerves oldószert, vagy ezek elegyét használjuk. Alkalmas ilyen oldószerek például a víz, továbbá szerves oldószerek, mint például a kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, dimetil-szulfoxid és a dimetilformamid, valamint a víz és szerves oldószerek keverékei, mint például a víz és aceton, vágy a víz és dimetil-formamid keverékei. A (VIA) általános képletű köztitermék kvaternerezése során a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és kényelmesen körülbelül - 40 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót célszerűen körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük. Ha a védőcsoportot nem viselő (VIA) általános képletű köztiterméket a karbonsav valamely sója fonnájában kapjuk, akkor kívánatos, hogy a kvateinerezés előtt valamely erős sav, mint például toluolszulfonsav hozzáadásával felszabadítsuk a szabad karbonsavat. Megfigyelésünk szerint ez nagymértékben megkönnyíti azt, hogy a kvaternerezés elsősorban a heteroaromás gyűrű nitrogénatomján játszódjék le. \ fentiekben ismertetett eljárásváltozat különösen hasznosnak bizonyul olyan esetekben, amikor a 1< arboxil-védőcsoportot könnyebb a nem-kvaternerezett (VI) általános képletű köztitermékről lehasítani, mint a kvaternerezett (II) általános képletű közti termékről. Például, amikor az (Id) képletű vegyületet a (VIo) képletű köztitermékből állítjuk elő, akkor lényegesen jobb termeléssel kapjuk a kívánt végterméket, ha az allil-védőcsoportot a kvaternerezés előtt hasítjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
