191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066. 2 rogénatmoszférában hozzáadjuk 1,93 g (10,4 mmol) 1 -(etoxi-karbonil)-metil-4-hidroxi-metil-1,2,3-triazol és 1,49 ml (20,8 mmol) tioecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatát. Az elegyet 2 órán át jeges fürdőben, majd további 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopon, gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluensként először 100 ml hexánt, majd 5%, 10%, 15%... 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A kívánt acetilmerkapto-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és egy 60 g szilikagéllel töltött oszlopon újra kromatografáljuk. Eluensként először hexánt, utána 5%, 10%, 15% és 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt, és végül 22,5% 25%, 27,5%...35% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon kristályos, szilárd anyag formájában 1,24 g (hozam: 49%) l-(etoxi-karbonil)-metil-4-(acetilmerkapto)-metil-1,2,3-triazolt kapunk. 'H-NMR-spektrum (delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s). IR-spektrum (nujol mull): 1735, 1780 cm“'. A kromatografálás során ezenkívül további 1,40 g fenti terméket kapunk, amelyet trifenil-foszfinoxid szennyez. 1,00 g (4,12 mmol) l-(etoxi-karbonil)-metil-4- (acetil-merkapto)-metil-l,2,3-triazoI 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,51 ml (4,53 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert, majd félóra múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és további félóra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott fehérszínű, szilárd anyagot 15 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett hozzáadjuk 0,69 g (12,4 mmol) kálium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel 30 ml térfogatra hígítjuk, és pH-ját szilárd kálium-dihidrogén-foszfát adagolásával 8,0-ra állítjuk. Az így kapott oldat egy 22 ml térfogatú részletét (amely körülbelül 3,0 mmol merkaptometil-triazol-származékot tartalmaz) hozzáadjuk 1,60 g (2,76 mmol) 3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2- én- 2- karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [enol-foszfát, (IVa) képlet] 30 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. Fél óra múlva a reakcióelegyről a tetrahidrofuránt nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű oldatot egy 35 x 120 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot először 300 ml vízzel, majd 5%, 10%, 15%.. .30“ acetonitrilt tartalmazó vízzel (100-100 ml) eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 930 mg p-nitrobenzil-észtert kapunk. Ezt beletesszük egy nyomásálló edénybe, amelybe előzőleg 25 ml dietil-étert, 25 ml tetrahidrofuránt, 25 ml foszfát-puffért (amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,36 g (0,01 mol) káliumdihidrogén-foszfátot feloldunk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 45%-os, vizes kálium-hidroxid-oldattal 7,4-re állítjuk], és 900 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 1 órán át 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a szerves részt elválasztjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket megszűrjük, és az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot egy 35 x 120 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A karbapenem-származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halvány zöldes színű, szilárd anyag formájában 1,21 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy 10 x 300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlopon, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztitjuk. Eluensként vizet használunk. Ily módon 480 mg (hozam : 41 %) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (D20), delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J = 9 Hz), 3,37 (1H, q, J = 3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s). IR-spektrum (nujol mull): 1750 cm '. UV-spektrum (foszfát-puffer, pH = 7,4), lambda,,,^: 205 nm (epszilon = 7,810). 19. példa 3-( 1,4-Dimetil-1,2,4-tria:olium-S-il )-metilmerkapto-6a-[ l-( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát [(lu) képlet} a) lépés 1 - Metil-5- ( acil-merkapto ) ^metil-1,2,4-triazol ( AAA -reakcióvázlat ) 565 mg (5,0 mmol) l-metil-5-hidroxi-metil-1,2,4- triazol' és 0,91 ml (6,5 mmol) trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 0.46 ml (6,0 mmol) metánszulfonil-kloridot. 20 perc múlva az e’egyhez hozzáadunk további 1,05 ml (7,5 mmol) ti ietil-amint, majd 0,53 ml (7,5 mmol) tioecetsavat. A, reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes részt háromszor 5 ml vízzel kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélkl töltött oszlopon kromatografálva sárga színű olaj formájában 570 mg tiszta l-metil-5-(acetilmerkapto)-metil-l,2,4-triaz.olt, valamint további 200 mg szennyezett terméket kapunk, amelyet szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva, további 100 mg tiszta termékhez jutunk. Összhozam: 85%. 1 = R.G. Jones és C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 77. 1938 (1955). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 36
