191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 .191 066 2 9. példa 3-( 1,3-Dimetil-imidazolium-2-il ) -metilmerkapto-6a-[ l-( R) -hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [(H) képlet ] a) lépés 2- Merkaptometil-1 -metil-imidazol ( V-reakcióvázlat) 10,4 g (58 mmol) 2-klór-metil-l-metil-imidazol [J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949)] 200 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 7,1 g (60 mmol) N-acetil-tiokarbamidot, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml acetonitrillel mossuk. Az így kapott izotiurónium-sót feloldjuk 120 ml etanolban, és 18 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, körülbelül 60 ml térfogatra betöményítjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva sárga színű olaj formájában 2-merkapto-metil-l-metilimidazolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 'H-NMR-spektrum (D20), delta: 3,90 (3H, s), 4,10 (2H,s) és 7,25 (2H,s). b) lépés 3-( 1 -Metil-imidazol-2-/7) -metilmerkapto-6a-[ 1- (R) -hidroxi-etil']-7-oxo- l-azabiciklo[ 3.2.0 jhept- 2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil) -észter f(VIi) képlet] ( X-reakcióvázlat ) 7,24 g (20,3 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7- dioxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 35 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 2,8 g (21,3 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 5,5 g (20,4 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 4,1 g (3,0 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 4,6 g (31,0 mmol) 2-merkapto-metil-l-metil-imidazol-t. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük, és 20 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 6,6 g (hozam : 71%) cim szerinti vegyületet kapunk, op. : 142 °C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,2-4,5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,70 (2H, s) és 8,24 (2H, d, J = 6,6 Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 1770 és 1690 cm '. Analízis a C21H20N4O6S.l,5H2O képlet alapján: számított: C: 52,18, H: 4,79, N: 11,59%; talált: C: 52,22, H: 4,91, N: 12,16%. c) lépés 3-fi ,3-Dimetil-itnidazolium-2-il ) -metilmerkapto-6a-[ l-( R) -hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karboxitát [(H) képlet] ( Y-reakcióvázlat ) 1,34 g (3,0 mmol) 3-(l-metil-imidazol-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 1-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter 270 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml metil-jodidot, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml acetonnal mossuk. Ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában 1,70 g (hozam: 96%) 3-(l,3-dimetil-imidazolium-2- il )-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R0-hidroxi-etil]-7-oxo-1 - azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodidot [(Ili) képlet] kapunk, op.: 175-177 X. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,10 (3H, d, H = 6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J = 14 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,0 Hz). IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1600 cm1. Analízis a C2,H22N406S képlet alapján : számított: C: 43,08, H: 9,60, N: 5,48%; talált: C: 43,02, H: 9,02, N: 5,44%. 1,30 g ( 1,86 mmol) 3-(l ,3-dimetil-imidazolium-2- il )-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 - azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid 120 ml tetrahidrofurán és 120 m' dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 120 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 900 mg 30%-os, Celitre lecsapott palládiumot. Az eleg>et egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig 2,76x 10s Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 15 ml vízzel mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű amorf, porszerű anyagot egy 30 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Wate s Associates) töltött oszlopon kromatogrataljuk, az oszlopot acetonitril és víz 1:9 arányú elegyével, 5,52 x 10H Pa nyomáson eluáljuk. A 20 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ul raibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszem anyag formájában 220 mg (hozam : 35%) cim szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (D20), delta: 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (IH, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,5 Hz) és 7,40 (2H, s). IR-spektrum (KBr): 3500, 1750 és 1590 cm-1. UV-spektrum, larnbdamax (H20): 296 nm (epszilon =8411). Analízis ClsH]9N304S.H20 képlet alapján: számított: C: 51,68, H: 5,67, N: 12,06, S: 9,50%; talált : C : 49,93, H : 5,94, N : 11,46, S : 9,03 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
