191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 ve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére szolgáló szerekként használhatók. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából valamely találmány szerinti vegyületet az emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/nap-tól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adhatunk be. A beadás minden olyan módja, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, alkalmazható a jelen találmáhy szerinti ß-laktamok új családjával kapcsolatban is. A beadás ilyen módszerei a szájon át, intravénásán, intramuszkulárísan és kúpként való beadási módszerek. A találmány szerinti ß-laktämok egy II általános képletű aminosavból állíthatók elő. Abban az esetben, ha R-! jelentése hidrogénatom, az aminocsoportot előbb valamilyen klasszikus védőcsoporttal (például terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, o-nitro-feni!-szulfeni!-csoporttal stb.) védeni kell, így egy III általános képletű vegyületet kapunk - amely képletben A! jelentése valamilyen aminovagy nitrogén-védőcsoport. A III általános képletben és a leírás során az „Ai” szubsztituens valamilyen nitrogén- vagy amino-védőcsoportot jelent. Bizonyos I általános képletű termékek esetében a kívánt „RV’ acilcsoport használható „Aj” védőcsoportként is, és így a reakciósorozat kezdetén bevihető. A III általános képletű védett aminosav vagy megfelelője - amelynek képletében R] acilcsoport van - karboxilcsoportját utána egy IV általános képletű aminnal reagáltatjuk. A IV általános képletben és a leírás során az „Y” szubsztituens jelentése benzil-, tritil-, pivaloil-csopoft, —CH2CH(NHA2)C02-alkil általános képletű csoport, terc-butil-, p-nitro-benzil-, benzhidril-, 2-ciano-etil-, 2-(trimetil-szilil)-etil-, triklór-etil-, p-anizilcsoport többek között (ahol az „A2” szubsztituens jelentése valamilyen nitrogén-védőcsoport). A reakciót valamilyen kapcsolószer, például 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-1 -etíl-karbodiimid jelenlétében végezzük, és termékként egy V általános képletű vegyületet kapunk. Az V általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamilyen kilépő csoporttá (leaving group) alakítjuk át, valamilyen klasszikus reagens, például metánszulfonil-klorid segítségével. (A metánszulfonil-csoportot a továbbiakban „Ms” szubsztituensként jelöljük). A VI általános képletű, teljesen védett vegyületet valamilyen bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alatt végzett forralás körülményei között, és egy VII általános képletű vegyületet kapunk. Más módon is végrehajtható egy V általános képletű vegyület ciklizálása anélkül, hogy a hidroxilcsoportot előzetesen valamilyen kilépő csoporttá alakítanánk át. Egy V általános képletű vegyület trifenil-foszfinnel és dietil-azodikarboxiláttal vagy szén-tetrakloriddal való reagáltatása egy VII általános képletű vegyületet eredményez. Egy VII általános képletű vegyület szelektív redukciója (katalitikus hidrogénezés alkalmazásával, ha Y jelentése benzilcsoport ; vagy valamilyen bázissal, például nátrium-szulfiddal vagy nátriumbidroxiddal reagáltatva, ha Y jelentése pivaloilcsoport; vagy l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-énnel, ha Y jelentése — CH2CH(NHA2)C02-a!kil általános képletű csoport) a megfelelő VIII általános képletű vegyületet eredményezi. Egy VIII általános képletű hidroxámsav valamilyen IX általános képletű vegyület aktivált és (szükség esetén) védett formájával való alkilezését úgy végezzük, hogy először a hidroxámsav anionját képezzük valamilyen alkalmas bázis segítségével, és utána a kapott vegyületet egy IX általános képletű ecetsavszármazék valamilyen aktivált formájával reagáltatjuk. A IX általános képletű vegyületek aktivált és védett formái a IXa általános képlettel ábrázolhatok - amely képletben Y5 jelentése valamilyen alkalmas kilépő csoport, például valamilyen halogénatom (előnyösen brómatom vagy klóratom), metánszulfonil- vagy trifluor-acetil-csoport, vagy a szakterületen jól ismert bármely más kilépő csoport; és Y6 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen észter-csoport. A fenti alkilezési eljárást kétlépéses reakcióként írják le, de a két lépés egyidejűleg végrehajtható. A kapott termék a X általános képlettel ábrázolható. Egy X általános képletű vegyület 3-helyzetü aminő-szubsztituensének védőcsoportja a szakterületen alkalmazott módszerek alkalmazásával távolítható el. Ha például a védőcsoport terc-butoxikarbonilcsoport, akkor az amino-védőcsoport eltávolítására trifluor-ecetsav használható. Ha a védőcsoport benziloxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus (például palládiumosszén jelenlétében végzett) hidrogénezés használható. Ha a védőcsoport o-nitro-fenil-szulfenilcsoport, akkor p-toluolszulfonsav használható p-tiokrezollal kombinálva. A védőcsoport eltávolításával a XI általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyek kulcsintermedierek a találmány szerinti vegyületek előállítására. A XI általános képletű vegyületek előállítása szintén a jelen találmány szerves részét képezi. Jól ismert acilezési módszerek használhatók egy XI általános képletű vegyületnek a megfelelő olyan X általános képletű vegyületté - amely képletben Rj jelentése acilcsoport - való átalakítására. A módszerekre példaként valamilyen R,—OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel végzett reakció emlithető. A karbonsavval végzett reakciók leggyorsabban valamilyen karbodiimid, például diciklohexíl-karbodiimid és in situ valamilyen reakcióképes intermedier képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében mennek végbe. Olyan esetekben, amikor az Rt acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-cs sportokat) tartalmaz, előbb ezeket a funkciós csoportokat védeni kell, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül a kapott termék védőcsoportjait el kell távolítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
