191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 2. példa (5E)-( 16RS)-la,lb-Dihomo~16-metil-3~oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin h Az 1. példa szerint előállított aldehidből 500 mg ot feloldunk 5 ml piridinben, majd 2 ml ecetsavan hidridet adunk hozzá és az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezt követően vákuumban bepároljuk. Az így kapott 11,15-diacetátot 25 ml acetonban oldjuk és ahhoz 0 °C hőmér sékleten cseppenként 2,1 ml Jones-reagenst adunk A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, 2 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá, éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán-etilacetát (1 : 1) eluálószerrel kromatografáljuk. Ilyen módon 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16- metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3650, 3400 (széles), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm. A védőcsoportok lehasítása céljából a kapott 410 mg 11,15-diacetátot 20 ml metanolban 16 órán keresztül 520 mg kálium-karbonáttal keverjük, 24 °C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet vákuumban betöményítjük, 10%-os citromsav-oldattal pH = 4 értékűre megsavanyítjuk és metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. A kivonatokat kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát-ecetsav (99,5 : 0,5) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. így színtelen olajos anyag alakjában 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk IR: 3590, 3420 (széles), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm. 3. példa ( 5Z)-( 16RS)-2-Dekarboxi-la,lb-dihomo-2- -formil-16-metil-3-óxa-18,18,19,19-íetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 320 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán 2-il-oxi-)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ílidén}-etán-l-ólból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 3400 (széles), 2965, 2860, 2730, 1726 1602, 968/cm. 4. példa ( 5Z)-( 16RS)-la,lb~Dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin h A 3. példa szerint előállitott 125 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírt eljárást alkalmazzuk. Ennek során 90 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk. A védőcsoportok lehasítása után színtelen olajos anyag formájában 57 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 3600, 3410 (széles), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm. 5. példa ( 5 E)-( 16RS) -2-Dekarboxi- la.lb-dihomo-16,20- -dimetil-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 1,35 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki és az 1. példában leírtak szerint járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 610 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 3600, 3410 (széles), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módszerrel lehet előállítani : 5a) ( 1 R,5S,6R,7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[ ( E)-( 3S,4RS)-3~hidroxi-4-metil-non-l-én~6- -inilj-biciklof 3.3.0 ]oktán 1,46 g nátrium-hidrid (55%-os olajos szuszpenzió) 130 ml dimetoxi-etánnal (DME) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 9,02 g 3-metil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsav-dimetilésztert 67 ml DME-ben oldva és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C- on keveijük. Ezután -20°C-on hozzáadunk 130 ml DME-ben oldott 9,4 g (1R,5S,6R,7R>3,3- etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo-[3.3.0] oktánt, majd az elegyet 1,5 órán keresztül - 20 °C-on keveijük, ezt követően 600 ml telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és három ízben éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán (1:1) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk, ami után olajos anyag formájában 9,1 g a,ß-telítetlen ketont kapunk. Ezen 9,1 g ketont 300 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz - 40 °C hőmérsékleten részletekben 5,2 g nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet 1 óra hosszat -40 °C-on keveijük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután az anyagot szilikagéloszlopon, éter-hexán eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon előbb 3,9 g cím szerinti vegyületet (PG-nómenklatúra szerint: 15a-hidroxi-), majd polárosabb komponensként 3,2 g - az előbbivel izomer - 15ß-hidroxi-vegyületet kapunk. IR: 3600, 3400 (széles), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm. 5b) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-( tetrahidropirán-2~il-oxi)~4- -metil-non-l-én-6-inil]-biciklof 3.3.0 Joktán-3-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
