191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 40. példa (5Z)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor-20- -metil-3--oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a~karba-proszíaglandin I2 A 39. példa szerint előállított 0,6 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,31 g (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fiuor-20-metil-3-oxa-18,18, 19,19,-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk. A fenti vegyületről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon 0,25 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3620, 3425 (széles), 2968, 2870,2225, 1720/cm. 41. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-la,lb~dihomo~ -16,16-dimetil-5-fiuor-2-formil~3-oxa-18,18,19,19- ~tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 1,4 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2- -il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-1 -ólból indulunk ki és a 25. példában leirtakkal analóg módon járunk el. így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730/cm. 42. példa ( 5Z)~ 13,14-Didehidro-la, 1 b-dihomo-16,16-dime-tiI-5~fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin 12 A 41. példa szerint előállított 0,4 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,22 g (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ij-11,15-diacetátot kapunk. A fenti vegyületről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk és így színtelen olajos termék alakjában 0,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 3600, 3420 (széles), 2970,2870, 2224,1718/cm. 43. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2 0,7 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2- -il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm. 44. példa ( 5Z)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo-5-ftuor-3~-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil- 6a-karba-proszlaglandin 12 A 43. példa szerint előállított 0,3 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,14 g (5Z)-13,14-didehitíro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19- -tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk. A fenti vegyületben levő védőcsoportokat ezután lehasítjuk. így színtelen olajos termék alakjában 0,1 g cím szerinti vegyülethez jutunk. ÍR: 3605, 3420 (széles), 2970, 2870, 2225, 1720/cm. 45. példa (5E)-( 16RS )-la,lb-Dihomo-16-metil-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter Ó0 mg (5E)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3- -oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglarsdin-Ij 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten addig csepegtetünk éteres diazo metán-oldatot, amíg a sárga szín tartósan megmarad, majd 5 perc elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát-hexán (4:1) eleggyel végzett eluálás után 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400 (széles), 2960, 1740, 974/cm. 46. példa {5E)-(16RS)-la,lb-Dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid 3 ml tetrahidrofuránban feloldunk 105 mg (5E)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-t, majd az oldathoz 0 °C-on 40 mg trietil-amint és 45 mg klér-hangyasav-izobutilésztert adunk. Egy óra múlva 0 °C hőmérsékleten 10 percen át gázalakú ammóniát vezetünk az oldatba, melyet ezután 24 °C-on egy órán át állni hagyunk. Ezt követően 30 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 20 ml nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid-izopropanol (9:1) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos konzisztenciájú anyag formájában. IR: 3610, 3540, 3400 (széles), 2960, 1670, 975/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
