191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 A találmány új karbaciklinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 és 29 12 409 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban bizonyos (5E)- és (5Z)-6akarba-prosztaglandin I2 analógokat írnak le. A találmány szerinti vegyületeknél használt nómenklatúra Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2880 (1979)]. A szóbanforgó vegyületek szintézisénél a kettős kötés tekintetében mindig kétféle izomer keletkezik, melyeket az (5E) vagy az (5Z) jelölés hozzátételével jellemezhetünk. Az ilyen típusú izomerek szerkezetét a csatolt rajzon szereplő (A) képlet [(5E)-6a-karba-prosztaglandin IJ, illetve (B) képlet [(5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2] szemlélteti. A prosztaciklinek és analóg származékaik vonatkozásában a technika állása igen sok és széles körű ismeretanyagot tartalmaz. így közismert tény, hogy ezen vegyületcsalád biológiai és farmakológiái tulajdonságainál fogva emlősök (az embert is beleértve) kezelésére alkalmas. Gyógyszerként történő alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel a gyógyszerhatás ideje ezeknél a vegyületeknél terápiás szempontból nézve túlságosan rövid ideig tart. Minden eddigi szerkezetváltoztatás célja az volt, hogy mind a hatás ideje, mind annak szelektivitása növekedjen. Azt találtuk, hogy hosszabban tartó hatást, nagyobb szelektivitást és jobb hatásosságot érhetünk el, ha a 3-oxa-karbaciklinek felső láncát homologizáljuk. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezen túlmenően értágító hatásuk van és gátolják a trombociták aggregációját, illetve a gyomorsav szekrécióját. A találmány tehát az (I) általános képletű karbaciklinszármazékokra, és amennyiben az (I) általános képletben R2 hidrogénatomot képvisel, úgy ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy egy —OR2 általános képletű csoport - ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(4-fenil)-fenacil-csoport vagy R, —NH2 csoport vagy —NH-dihidroxi-propilcsoport, n értéke 3, X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, A —CH=CH—, vagy —C=C— csoport, W jelentése hidroximetiléncsoport, D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése —C=C— csoport vagy —CH=C(CH3)-csoport, R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek (5E)- és (5Z)izomerek formájában egyaránt létezhetnek. Az R2 helyettesítő alkilcsoportként valamilyen 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelenthet. Példaképpen a következő csoportokat soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. Az Rs jelentése hidroxilcsoport, W jelentése hidroximetiléncsoport. Az R4 helyettesítő valamely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel. Példaképpen a következő csoportokat soroljuk fel : metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például a következők: metiléncsoport, etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport, etiletilén-csoport, trimetiléncsoport. A szabad savakkal (R2=H) történő sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Például megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, mint például a nátriumhidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, mint például a kalcium-hidroxidot, az ammóniát és az aminokat, mint például az etanolamint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N- metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)metil-amint és hasonlókat. A találmány közelebbi tárgya : eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy egyébként önmagában véve ismert módon valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R4, Rs, A, W, D és E az előbbiekben már megadott jelentésű, a jelen levő szabad hidroxilcsoportok adott esetben történő megvédése után, valamilyen bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogénketállal - ebben a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Rg és R, valamilyen 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy Rg és R, együtt egy 2-10 szénatomot tartalmazó gyűrűképző csoportot képvisel és n jelentése az előbbiekben megadott - éterezünk és a ketált valamilyen savval lehasítjuk, ezután kívánt esetben az aldehidcsoportot oxidáljuk és/vagy az így keletkezett szabad karboxilcsoportot észterezzük és/vagy a védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük, vagy egy karboxilcsoportot amiddá alakítunk át, vagy pedig a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal végzett reakció útján sót képezünk. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű halogén-ketálok reagáltatását 0 °C-tól 100'C-ig teijedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten és valamilyen aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például dimetil-szulfoxidban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban stb. valósítjuk meg. Bázisként a szakemberek előtt éterezési reakciókhoz alkalmas bázisként ismertek közül bármelyik, így például a nátrium-hidrid, a kálium-terc-butilát, a butil-lítium stb. szóba jöhet. Az éterezési reakciót követő ketálhasítást - ami az (I) általános képletű vegyületeket eredményezi - ismert módszerekkel valósítjuk meg. így például a ketál hasításához valamilyen szerves sav, mint például ecetsav vagy propionsav stb. vizes oldatát, vagy pedig ugyancsak vizes oldat alakjában egy szervetlen savat, példának okáért sósavat használunk. Az old5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
