191038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo-kinazolinok előállítására
1 191 038 2 zott fürdőbe lógattuk és Statham nyomásvevővel regisztráltuk az 1 Hertz frekvenciával elektromosan stimulált pitvarnál az izometrikus feszültség kialakulását, mind a vizsgált anyagok adagolása előtt, mind 14 perccel azok hozzáadása után. Az izolált perfundált tengerimalac-szívek vizsgálata módosított Opie-féle eljárással [L. Opie, J. Physiol. 180 (1965), 529-541] történt. A szíveket az aortán és a koronaartérián keresztül percenként 10 ml karbogén-telített Krebs-Henseleit-oldattal perfundáltuk és miután a Statham nyomásvevővel összekötött, folyadékkal töltött gumigömböcskét a bal szívkamrába vezettük, állandó térfogat mellett mértük a feszültség kialakulását. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek 10"7 - 10~4g/l tartományban pozitív inotrop hatásúak a fent ismertetett izolált szervekre a béta receptort blokkoló propranolol jelenlétében és annak hiányában. A Pentobarbitallal altatott macska esetében e vegyületek növelik a bal szívkamra összehúzódásának sebességét, különösen azt követően, hogy a vegyületeket 0,1-10 mg/'kg mennyiségben a nyombélbe adagoltuk. Ugyanakkor a vérnyomás nem növekedett, sőt valamelyest csökkent. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gátolják a trombociták felhalmozódását, amely a szívelégtelenség esetén az iskémiás szívterületeket figyelembe véve előnyös lehet. 250-300 g súlyú, szabványtáppal etetett tengerimalacok szívét izoláljuk és perfundáljuk (Langendorff, O.: Untersuchungen am überlebenden Säugetierherzen, Pflügers Arch. Ges. Physiol. 61 (1895), 291-332) az Opie által módosított eljárással (Opie, L. Coronary flow rate and perfusion pressure as determinants of mechanical function and oxidative metabolism of isolated perfused rat heart, J. Physiol. 180 (1965), 529-541). A perfúzió közege 11 mmól/1 glükózt tartalmazó Krebs-Henseieit-féle oldat volt (Krebs, H. A., Henseleit, K.: H. S. Z. Physiol Chem. 210 (1932), 33-66), amelyet oxigénnel és szén-dioxiddal (95 : 5 arányban) pH 7,4 és 650-700 Hgmm parciális oxigénnyomás eléréséig telítünk. A perfúziót állandó áramlási sebességgel (I0ml/perc) tartjuk fenn szivattyú segítségével. A szív bal ventrikuláris kamrájába sóoldattal töltött, fémkanül segítségével nyomásátalakítóval összekötött gumibalont helyezünk a bal kamra izovolumetrikus összehúzódásainak megmérésére. Egy másik nyomásátalakítót az aortához csatlakoztatunk az átfolyás nyomásának regisztrálására. A megvizsgálni kívánt vegyületet tartalmazó oldatot az aortába vezetett kanülön át vezetjük a szívig 0,1 ml/perc (az összes perfúzió 18%-a) sebességgel. Az oxigénfogyasztás, valamint a koszorúerekben történő áramlás megmérésére az Artéria pulmonaris-ba üreges tüt vezetünk, és a koszorúereket elhagyó oldatot oxigénmérö mikroelektróda és mennyiségmérő elektromágneses szonda mellett folyatjuk le. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja. Tengerimalac izolált és perfundált szívének az összehúzódása (az amplitúdónak a kontrolihoz viszonyított emelkedése, illetve csökenése) összehúzódás Hatóanyag amplitúdója (%) 10~6 105 8. példa szerint + 10 + 91 37. példa szerint + 16 + 56 54. példa szerint + 20 + 71 3 594 379. sz. USA-beli szab. leírás l. példája szerinti hatóanyag-10-32 a megfelelő 5-metoxi-származék- 6-32 a megfelelő 5-etoxi-származék- 5-24 A fenti táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a szív összehúzódási erejét növelik, míg a 3 594 379. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vegyületek a vérnyomáscsökkentő hatást a szív összehúzódási erejének csökkentése révén fejtik ki. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az 1. példa szerinti vegyület (R, = R2 = R3 = R4 = H) az oltalmi körön kívül van, előállítását azonban ismertetni kell, tekintettel arra, hogy a b), c) és 0 eljárás kiindulási anyaga. 1. példa (oltalmi körön kívüli, ismert vegyület) 5-Oxo-2,3,5,6-telrahidro-imidazo[ 1,2-cJkinazolin 300 ml kloroformban 46 g (0,33 mól) antranilsavat és 45 ml trietil-amint oldunk fel, majd az oldatot cseppenként 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 57 g (0,33 mól+ 10%) klór-hangyasav-fenil-észter és 100 ml kloroform elegyéhez adagoljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően anélkül, hogy a kivált terméket elválasztanánk, rotációs bepárló segítségével az oldószert lehajtjuk. A maradékot vízzel keverjük, majd leszívatjuk. Szárítás után a nyersterméket (76 g) további reakcióhoz felhasználjuk. A nyerstermék 76 g-ját adagonként 150 ml etiléndiaminhoz adjuk, majd az elegyet 80 °C-on 20 percig keverjük. A fölösleges etilén-diamint rotációs bepárlóval eltávolítjuk és a maradékhoz 150 ml tetralint öntünk. Ezután a reakcióelegyet olajfürdőn (200 °C-240 °C hőmérséklet) hevítjük - ekkor a képződő víz, valamint a fölösleges etilén-diamin és tetralin elpárolog - egészen addig, amíg a hőmérséklete kb. 190 °C-ra emelkedik (30-60 perc). A még meleg oldatba 100 ml etanolt csepegtetünk, majd hagyjuk kikristályosodni. A csapadékot leszívatjuk, alkohollal és éterrel mossuk és 150 ml dimetil-formamiddal 1 órán keresztül keverjük. Ismételt leszívás után a terméket alkohollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 25g = 40% (a beadagolt antranilsavra vonatkoztatva). Op.: 295 “C. További tisztítás céljából dimetil-formamidból átkristályosíthatjuk, ekkor olvadáspontja 298- 300 “C. Az 1. pontban leírtakkal analóg módon járunk el az alábbi vegyületek előállításánál : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
