191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 diciklohexil-karbodiimid és valamilyen in situ aktív észter képzésre alkalmas anyag, például N-hidroxibenzotriazol jelenlétében végezhető. Olyan esetekben, ha az Rí acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat kell védeni, utána elvégezni az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a kapott termékről a védőcsoportokat. A szulfondlási reakció hasonlóképp végezhető már a helyén lévő acilcsoporttal is, azaz a [B] reakcióvázlat szerint. Olyan esetben, ha R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, további variáció lehet, amennyiben az Rj rövidszénláncú alkoxi-csoport bevihető a szulfoná- Iás után valamint a szulfonálás előtt is a 3-helyzetben lévő acilezett nitrogénatom szokásos eljárással végzett klórozásával, majd valamilyen rövidszénláncú alkoxiddal való reakcióval a [C] reakcióvázlat szerint. A fenti reakcióban az acilcsoportok könnyen eltávolítható csoportok is, amelyek védőcsoportként működnek, és amelyek a reakció után el távolíthatók, így jutunk a „dezacilezett” (—NH2) termékhez. Kialakítható továbbá a /3-laktám gyűrű ciklizációs reakcióval, és a szulfonálási reakció végezhető a ciklizáció előtt valamint azt követően is, azaz a [D] reakcióvázlat szerint. Az acilcsoport ebben a reakcióban lehet valamilyen könnyen eltávolítható csoport, amely védőcsoportként működik, és amelynek eltávolításával jutunk az amino-termékhez. Az azetidinon kiindulási anyagok — ahol R2 jelentése hidrogénatom; és R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom — (XII) általános képletű aminosavakból is előállíthatók — ahol R3 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent. Először az aminocsoportot védjük valamilyen klasszikus védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (amelyet a továbbiakban „BOC”-ként említünk). Utána a védett aminosav karboxilcsoportját valamilyen (XIII) általános képletű amin-sóv.al reagáltatjuk — ahol Y jelentése alkil- vagy benzil-csoport — valamilyen karbodiimid jelenlétében, így (XIV) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. A (XIV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamilyen klasszikus reagenssel, például metán-szulfonil-kloriddal (a me tán -szül főni! -csoportot a továbbiakban „Ms” -el jelöljük) könnyen lehasítható (V) csoporttá alakítjuk. Más használható, könnyen lehasítható (V) csoportok a benzol-szülfonil-, toluol-szulfonil-csoport, klór-, bróm-és jódatom. A teljesen védett (XV) általános képletű vegyületet — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom bázissal, például kálium-karbonáttal reagál tatva ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szeives oldószerben, például acetonban végezzük viszszafolyó hűtő alatt forralva, és így a (XVI) általános képletű vegyületet kapjuk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. Egy (XIV) általános képletű vegyület ciklizálása más módszerrel is végrehajtható a hidroxi lesöpört előzetesen valamilyen könnyen lehasítható csoporttá való átalakítása nélkül. Egy (XIV) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal reagáltatva (XVI) általános képletű vegyületet kapunk amelyben R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hi drogén alom. A védőcsoport eltávolítása a (XVI) általános képletű azetidinon 1-helyzetéből nátriummal végzett redukcióval végezhető, ha Y jelentése alkilcsoport, és így egy (XVII) általános képletű intermediert kapunk- ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. Ha Y jelentése benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel (például csontszénre lecsapott palládiummal) először a megfelelő N-hidroxi-vegyületet kapjuk, amely titán-trikloriddal való reagáltatás után egy (XVII) általános képletű intermediert szolgáltat — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. Az előbb leírt típusú gyűrűzárást tartalmazó szintézis az R3 és R4 szubsztituensek íSztereokénriai kon fi gurációjának interzióját eredményezi. Amint előbb említettük, az előbbi azetidinon egy (XVIII) általános képletű vegyületté — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom - szuífonálható. Más eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására — ahol R2 jelentése hidrogénatom;és R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom — kiindulási anyagként valamilyen (XIX) általános képletű aminosav-amidot tartalmaz - ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. ' Az. amínocsoport valamilyen klasszikus védőcsoportfal, például benziloxi-karbonil- (a továbbiakban Z) vagy BOC-csoporttal való védése és a hidroxilcsoport valamilyen könnyen lehasítható (V) csoporttá, például Ms-csoporttá való átalakítása egy (XX) általános képletű vegyületet eredményez — ahol R3 és IU* közül legalább egyikük hidrogénatomot jelent; és A jelentése valamilyen védőcsoport. Egy (XX) általános képletű vegyület szulfonálásával egy (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. A (XXI) általános képletű vegyületek ciklizálása bázissal, például kálium-karbonáttal történik. A reakciót előnyösen víz és valamilyen szerves oldószer (például valamilyen halogénezett szénhidrogén, például 1,2-diklór-etán) elegyében végezzük visszafolyó hűtő alatt forralva, így olyan (XXII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyekben R3 ésR4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. Valamely (XXII) általános képletű szulfonált azetidinon — ahol A jelentése valamilyen védőcsoport — valamint az előbbiekben leírt megfelelő vegyületek, amelyek alkoxi-csoport jelentésű R2 csoportot tartalmaznak, védőcsoportjainak katalitikus hidrogénezéssel való eltávolításával egy (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom; és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport — amely a megfelelő (XXIV) általános képletű kettős ionná alakítható — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük hidrogénatomot jelent — valamilyen savval, például hangyasavval reagáltatva. Olyan (XXII) általános képletű szulfonált azetidinon — ahol A jelentése BOC-csoport — védőcsoportjának savas körülmények között (például hangyasavval) végzett eltávolításával a megfelelő (XXIV) általános képletű kettős iont kapjuk. A jUaktám kiindulási anyagok kitűnő forrásai a 6-amino-per.ï,:„msavak és a 7-amino-cefalosporánsavak, amelyeken, adott esetben 6-alkoxi- illetve 7-alkoxi-szubsztituens van. Ezek a vegyületek a (XXVa) illetve (XXVb) általános képletekkel ábrázolhatók, 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
