191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 I. oszlop 150. /R/-a< (3-{/2-furil-metilén/-amino)-2-oxo-l-imidazolidinil}-karbonil-amino)-fenil-ecetsav II. oszlop (3S-(3a/Rx/, 4<*)}-3- (fa-({3-(/2-furü-metilén/-amino)-2- oxo-1 -imidazolidinil J -karbonil-amino)-fenil-acetil} - amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. Ï. oszlop 151. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonilamino)-fenil-ecetsav II. oszlop [3S-(3a/Rx/, 4a)]-3- ({a-(/4-etíl-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-fenil -ace til }-amino)4 -metil-2-oxo -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 152. példa {3S-(3a/Z/, 4a)}-3- (í/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil ] -amino)4-metil-2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2). . A/r3S-(3a/Z/, 4a) j -3-{í/2-amino4-tiazolil/-a-{(l-/difenil-metoxi-karbonil/-! -metil-etoxi)-imino} -acetil)-aminoj4 -me til -2-oxo-1 -azé tidinszul fonsav-káliu msó. 440 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-ecetsav és 153 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt, és hozzáadjuk 180 mg /3S- cisz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav (lásd 137. példa) és 0,14 ml trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát (további 1 ml dimetil-formamidot használunk bemosásra), majd a reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük. A zagyot vákuumban szárazra pároljuk, 12 ml acetonnal eldörzsöljük. A zagyot szűrjük, és a szilárd anyagot 2x3 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 338 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Az elegyet 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amely lassan átdermed. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk, így 656 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/(3S-(3a/Z/, 4a) -3-( /2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-metil-2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2). 656 mg ÖS-(3a/Z/, 4a)j-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a- (l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imino - acetil|-amino 4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót felszuszpendálunk 2,3 ml desztillált anizolban, és a szuszpenziót —12°C-ra hűtjük, majd 11,5 ml (előzetesen —10°C-ra hűtött) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 15 percig kevertetjük, és 46 ml dietil-étert, majd 23 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet 5 percig —10°C-on és 15 percig szobahőmérsékleten ke\ertetjük, a szilárd anyagot kiszűrjük,és díetil-éterrel mosva 457 mg nagyon higroszkópos gumiszerű anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 6 ml hideg vízben, és az oldat pH-ját 0,4 n kálium-hidroxid oldattal azonnal 5,6-ra állítjuk. Az oldatot 200 ml HP—20 gyantára töltjük, és vízzel eluáljuk. A 7-11. frakciókat (50- 50 ml) egyesítjük, és liofilizálva 239 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. Az analizis eredménye aCi3Hj5Ö8N5S2K2 x 1/2 HjO összegképletre: számított:C % 29,99, H % 3,10,N % 13,45, S % 12,32 ' mért: C % 29,94, H % 3,30, N % 13,30, S % 11,93. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20) 1,44 (3H, d, J = 75), 1,46 (6H,s),4,48 (lH,td,J = 75 5,5), 5,34 (1H, d, J = 5,5), 6,96 ppm (1H,s). 153. példa /±/-3-amino 4,4 -dime til-2 -oxo-1 -azé tidinszulfonsav ’ A/ /±/-/4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil/-/terc-butil/-difenil szilán. 40,5 ml /terc-butil/-difenil-klór-szilán 112 ml dimetil-formamiddal készült oldatát lehűtjük 0°C-ra. Hozzáadunk 22 ml trietil-amint. A lehűtött trietilaminos oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegetetjük 12,87 g 4,4-dimetil-2-azetidinon 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott zavaros oldatot 18 órát kevertetjük 5°C-on argongáz alatt. Az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és 3x150 ml dietil-éter : etil-acetát (2:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 4x100 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferral, 150 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x150 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 33,03 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. B/ /±/-/3-azido4,4-dimetil-2-oxo-1-szetidinil/-/terc-butil/-difenil-szilán. 4,25 ml 1,6 mólos n-butil-litium oldatot (hexánban) és 11 ml vízmentes tetrahidrofuránt elegyítünk —50°C-on argongáz alatt egy 100 ml-es háromnyakú lombikban. Hozzáadjuk 0,083 g trifenil-metán 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot —60°C-ra hűtjük, és pipettával cseppenként hozzáadunk 1,0 ml diizopropil-amint. Az elegyet 15 percig kevertetjük, majd lehűtjük —78°C-ra. Pipettával lassan hozzáadjuk 2,3 g /±/-/4,4-dimeti!-2-oxo-l-azetidinil/-/terc-butil/-difenil-szilán 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot 20 percig keverjük 78°C-on,, ezalatt erős kiválás megy végbe, és a megfelelő keverés nehéz lesz. Hozzácsepegtetjük 1,33 g p-toluolszulfonil-azid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet —78°C-on 20 percig kevertetjük, majd 2 ml /trimetil-szilil/-kloridot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, és 1 órát kevertetjük. Utána az elegyet 0°C ra hűtjük,és 150 ml 0°C-os etil-acetátba öntjük. Annyi 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffert adunk hozzá, hogy mind a vizes, mind a szerves réteg kitisztuljon. A két réteget elválasztjuk, és a szerves réteget 3x150 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldattal, 150 ml nátrium-klorid oldattal, 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 2,83 g olajat kapunk, amelyből hexánnal el dörzsölve 1,67 g cím szerinti vegyület marad szilárd anyagként. C/ /±/-3 -azido4,4 -dimetil-2-oxo-1 -azetidin. Egy 50 ml-es háromnyakú lombikban 1,52 g /±/-/3- azído4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidiniI/-/terc-butil/-difenil -szilánt oldunk 25 ml acetonitrilben. Az oldathoz keverés közben 0,25 ml 48%-os hi drogén 4 fluorid oldatot adunk. Szobahőmérsékleten kevertetjük, és 60 - percenként 0,5 ml-es adagokban addig adunk hozzá még 48%-os hidrogén-fluorid-oldatot 6,5 órán át, amíg összesen 3,25 ml 48%-os hidrogén-fluorid oldatot adagolunk be. Utána a reakcióelegyet 0°C-rahütjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és 120 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget utána 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 34
