191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 órát kevertetjük. Hozzáadunk 500 inl etil-acetátot,és az oldatot 250 ml jéghideg 3 n sósavoldattal, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mosaűk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószer eidesztillálása után 8,64 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér sz'!'rd anyagként. D/ /3S-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l-metoxi-4-metil-azetidinon. 8,64 g 0-metánszulfonil-BOC-L-aIlotreonin-/N-metoxi-amid/-ot feloldunk 530 ml acetonban,és 11 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet lassan 65°C-ra melegítjük nitrogéngáz alatt, és egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Utána a reakcióelegyet Celiten át szűrjük, és a szűrőpogácsát etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 100 ml 1 n sósavoldattal és 100 ml 5%-os nátriumhidrogon-karbonát oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eidesztillálása után 6,63 g nyersterméket kapunk. EJ /3S-cisz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metilazetidinon, 1,35 g nátriumot oldunk körülbelül 300 ml folyékony ammóniában —50°C-on, és 5,87 g /3S-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amíno)-l-metoxi4-metiI-azetidinon 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk pipettával. További 10 ml tetrahrdrofuránt használunk bemosásra. Az adagolás befejezése előtt még körülbelül 100 mg nátriumot adunk a rcakcióelegyhez. Az elegyet még öt percig keverjük utána a reakciót egy adagban beadott 3,35 g szilárd ammónium-kloriddal leállítjuk. Az ammóniát nitrogéngáz árammal eldesztilláljuk, és 250 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. Szűrés és a maradék etil-acetátos mosása után az egyesített szűrleteket oldószermentesítve 4,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. F/ /3S-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-metil-2-oxo-l -azctidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 4,98 g (3S.4R)-3-(/terc-butoxi-karbonÍI/-amino)4- metil-azetidinont oldunk 30 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 11,9 g piridin/kén-trioxid komplexet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt kevertetjük. 14 óra keverés után további 1,8 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk hozzá, és még 80 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 700 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 3x 300 mi diklór-metánnal mossuk. A vizes oldathoz 8,45 g /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 4x300 ml diklór-metánnal extrabáljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldcszlillálása után 10,76 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyagként. G/ /3S-cisz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav, 10,76 g /3S-cisz/-3-(/terc-butoxi-kaibonil/-amino)-4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót feloldunk 50 ml 95-97%-os hangyasavban, és 4 órát kevertetjük nitrogéngáz alatt. Hozzáadunk egy előző reakcióból származó kevés oltókristályt, és a reakcióelegyet még egy órát kevertetjük. Az elegyet körülbelül 16 órán át hűtőben tartjuk, és a megfagyott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még egy órát kevertetjük. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk, így 982 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletet 1 liter diklórmetánnal hígítjuk, és 4 órán át -20°C-on tartjuk. A keletkező csapadékot víz/metanol/aceton elegyből átkristályosítva további 167 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D20): 1,63 (3M,d,J = 6,5 cps). Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 1775 cm 1 138. példa (3S-(3a/Z/, 4«2| -3-[(/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-acetil)-ammóJ -4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 201 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/ecetsav és 153 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt, és hozzáadjuk 180 mg /3S-eisz/-3-amino-4-metü-2-oxo-l-azetidinszulfonsav és 0,14 ml trietilamin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát (további 1 ml dimetil-formamidot használunk beöblítésre), majd körülbelül 16 órát kevertetjük a reakcióelegyet. A zagyot vákuumban bepároljuk, eldörzsöljük 12 ml acetonnal, centrifugáljuk, és a folyadékot 338 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. 10 ml dietil-éterrel való hígítás és szűrés után szilárd terméket kapunk, amelyet 200 ml HP—20 gyantán kromatografálunk vízzel eluálva. A 18—30. frakciókat (20—20 ml) egyesítjük, és liofilizálva 274 mg cím szerinti vegyületet kapunk higroszkópos szilárd anyagként. Az analízis eredménye a CjoUiíN506S2K összegképletre: számított: C % 29,91, H % 3,01, N % 17,44 mért: C % 30,03, H % 3,21, N % 17,06. A magmágneses rezonanciasprektum jellemzői (D20): 1,40 (3H, d, J = 6.5), 3,98 (3H, S), 4,48 (1H, td, J = 6,4, 5,5), 5,36 (Hl, d, J = 5,5), 6,97 (lH,s). 139. példa /3S-transz/-3-amino4-metiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav. Aj Trconin-metil-észtcr lúdroklorid. Nitrogcnatmoszférában sós jégben lehűtünk —5° C-ra egy 500 ml metanolt tartalmazó lombikot, és 130 ml (fölösleg) tionil-kloridot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0°C és 10°C között maradjon. Utána ismét lehűtjük —5 C-ra hozzáadunk 59,5 g L-treonint, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órát kevertetjük. Utána a reakcióelegyet he pároljuk, és 2 óránátlO 1 torr (13,3 Pa) nyomáson szívatjuk, így viszkózus olajat kapunk. Ezt az anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő művelethez. B/ Treonin-amid. Az Aj pontban kapott nyersterméket feloldjuk 2,5 liter metanolban, és az oldatot sós jeges fürdőben -5° C-ra hűtjük. Az oldatot ammóniagázzal telítjük, a hűtó'fürdó't eltávolítjuk, és a lezárt edényt 3 napig hagyjuk állni. Az elreagálatlan ammónia nagyrészét vízsugárszivattyúval eltávolítjuk, utána 100 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 50 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet v;„. Mzus olajig bepároljuk. Cj /Benííüoxi-karbonil/ treonin-amid. A Bí pontban kapott nyersterméket (amely már a szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot is 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 31
