191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 Ezt aceto-nitril/víz elegyből átkristályosítva 46 mg cím szerinti vegyülethcz jutunk, amely 205°C felett elbomlik. További 5 ing anyagot kapunk a 6. és 10. frakciók bepárlásával és átrkristályosításával. Az analízis eredményei a Ci2Hi3N205SK összegképletre: számított: C % 42,84, H % 3,89,N % 8,33, S % 9,53, K % 11,62 mért: C % 42,75, H % 3,82,N % 8,32, S % 9,26, K % 11,63. 102. példa {3S/(3a/Z/, 40)J -3- (/2-amino4-tiazolil/-Cí-/metoxiimino/-acetil)-amino -4-metil-2-oxo 1-azetidinszulfonsav-káliumsó. Aj /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karboni]/amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammóníum/só. 352,4 g /3S-transz/4-metil-2oxo-3-(/benziloxi-karbonii/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 99. példa) feloldunk 20 ml vízben, és 373,5 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A vizes oldatot háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 534,6 mg cím szerinti vegyíiletet kapunk. B/{3S-(3a/Z/, 4/3)3-3- (/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-acetil)-amino 4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 534,6 mg /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/benziloxikarbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-amruónium/-só 20 ml dimetil-forinamiddal készült oldatát atmoszférikus nyomáson 2,75 órát hidrogénezzük 220 mg 10'/?-os palládiumos csontszén katalizátorral: a hidrogén-fogyás 26,3 ml. Az elegyet szűrjük, és 2x 2,5 ml dimetil-formamiddal utánamossuk a szűrőt. A szűrletet és a mosófolyadékokat (összesen körülbelül 25 ml) nitrogéngáz alatt 161 mg /Z/-a-/metoxi-imino/ -/2-amino4-tiazolil/-ecetsawal, 136 mg N-hidroxibenztriazollal és 164,8 mg diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük. A keverést nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órán át folytatjuk. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot acetonban oldjuk, és kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrlethez 272 mg (0,8 mmól) kálium-perfluor -butánszulfonát 0,8 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A zagyot egyenlő térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és szűrés utam 325,5 mg nyersterméket kapunk, amelyet 75 ml HP—20 AG-n kromatografálva tisztítunk. 400 ml vízzel és 400 ml víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva (50 nrl-es frakciók) 335 mg anyagot kapunk a 3—10. frakciókból. Aceton/hexán eleggyel való eldörzsölés után 97,3 mg analitikai mintát kapunk a 3—5. frakciókból. A 6—10. frakciók hasonló eldörzsölésével további 90,4 mg szilárd anyagot kapunk. Az analizis eredménye a Ci0Hi2NsO6S2K összeg- Ícc p]etre i számított:C % 29,92, H % 3,01, N % 17,45, S% 15,97, K% 9,74 mért: C % 30,32, H % 3,49, N% 15,82, S% 13,95,K % 10,45. A magmágneses rezonanciaspektrum (D20) adatai: 1,57 (3H, d, J = 7), 3,97 (3H, S), 4,30 (1H, qd, J = 7,3 4,70 (1H, d, J = 7), 6,95 ppm (1H, s). 103. példa {3S(3a/Z/, 4/3)}-3-(/2-amino4-tiazolil/-a-/l -karboxil-mctil-etoxiZ-iminoj-acetil} -amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-di káliumsó. A/ BOC-Treonin-N-benziloxi-amid/. 8,76 g BOC-treonin és 6,4 g O-benzil-hidroxil-ammónium-kloridból (etil-acetát és nátrium-hidrogénkarbonáttal) felszabadított amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 6,12 g N-hidroxi-benztriazol és 8,24 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 26 órát kevertetjük, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk kloroforr;irnal és kloroform: etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. így 7,2 g anyagot kapunk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítással 4,18 g cím szerinti vegyületet kapunk. B/ /3S/-transz/-N-benziloxi-3-(/terc-butoxi-karbonil/amino)4-metil-azetidinon. 12,67 g BOC-treonin/N-benziloxi-amid/, 11,5 g trifenil-foszfin és 6,23 ml dietil-azodikarboxilát 380 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órát kevertetjük. Az oldatot bepároljuk, és900g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva 13,69 g anyagot kapunk, amely dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva 9,18 g cím szerinti vegyületet ad. C/ /3S-transz/-3-(/tere-butoxi-karbonil/-amino)-l -hidroxi-1 -metil-azetidinon. 9,18 g /3S-transz/-N-benziIoxi-3-(/terc-butoxi-karbonií/-amino)-4-metil-azetidinon 300 ml 95%-os etanollal készült oldatát hidrogéngáz atmoszférában 1,85 g 10%-os palládiumos csontszénnel kevertetjük. A zagyot 141 perc múlva szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 5,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. D/ /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-metil-azetidinon. 4,98 g /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)l-hidroxi4-metil-azetidinon 200 ml metanollal készített oldatát 132 ml 4,5 mólos ammónium-acetát oldattal elegyítjük, és utána 66 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldatot adunk hozzá, és 4,5 órát keverjük. A vizes oldatot egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. így 3,48 g nyersterméket kapunk. Ennek etil-acetát/hexán elegyből történő átkristáiyosításával 3,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Ej /3S-transz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-metilazetidinon. 3,3 g /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4 -metil-azetidinon 10 ml diklór-nretán és 10 ml anizol elegyével készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 112 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 90 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk (benzolt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk). A maradékot 70 ml acetonban oldjuk, és az oldat pll-ját 5%-os nátrimuhidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. A reakcióelegyhez összesen 5,33 g /klór-hangyasav/-benzil-észtert adunk 1 óra alatt, a pH-t 6,5—7,5 között tartjuk. A rakcióelegyet 30 percig kevertetjük pH 7-en, hígítjuk 100 ml telített nátrium-klorid oldattal, és 3x400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A bepárlás után kapott maradékot 1 liter szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk ..loroform:etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva 2,19 g anyagot kapunk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 1,125 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
