191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás /J-laktám antibiotikumok egy új családjának előállítására. Felfedeztük, hogy a (3-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó szulfonsav-só szubsztituenssel. Az 1-helyzetben szulfonsav só (beleértve „belső sót” is) szubsztituenssel és 3-heIyzetben acil-aminoszubsztituenssel rendelkező (3-laktámok hatásosak egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív baktériummal szemben. A (3-laktám antibiotikumok új családjának tagjai az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az előbb leírt, 1-helyzetben szulfonsav-só szubsztituenssel és 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenssel rendelkező (3-laktámokon kívül a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az 1-helyzetben szulfonsav-só (beleértve „belső sót” is) szubsztituenst és 3-helyzetben amin-szubsztituenst tartalmazó (3-laktámok is. Az ilyen típusú vegyületek az (la) általános képlettel jellemezhetők. Fzek a vegyületek a megfelelő 3-(acilamino)-vegyületek előállítására használható intermedierek. Az (I) és (la) általános képletekben használt jelzések a leírás során végig az alábbi jelentésűek: Rí jelentése hidrogénatom vagy a) általános képletű alifás acilcsoport — R5 adott esetben 1—4 szénatomos alkiltio-vagy ciano-metiltiocsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, b) (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű karbociklusos aromás csoport — n értéke Q, 1 vagy 2, RÉ és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, amino-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, benziloxi-karbonilamino-mctil-csoport, R9 halogénatom, ureidocsoport, adott esetben 4-metoxi-benz.il-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített amino-acetil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, azidocsoport, formiloxicsoport, amino-oxo-acetil-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkiltio-tioxo)-metiltio-csoport, benziloxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonil-glicilamino-csoport, karboxilcsoport só formában vagy szulfocsoport só formában —, (1) (m), (o) vagy (p) általános képletű csoport — n értéke 0, 1 vagy 2, Rí o egy nitrogenatomot, illetve oxigén -vagy kénatomot vagy további heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos csoport vagy tetrazolilcsoport, és az aromás heterociklusos csoport halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, R9 ’ ureido-, 1 —4 szénatomos alkil-ureido-, aminooxo-acetil-amino-, ciano-metil-karbamoil-acetil-aminoben/.il-oxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 4- metoxi-ben/il-oxi-karbonil-amino-csoport —, (q) általános képletű csoport -R , 1 jelentése megegyezik Rt 0 fent megadott jelentésével, továbbá hidroxi-fenil-, 1,4-ciklohexadienil-, fenilcsoprotot is jelenthet, Ri2 aminocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fcnil-(l —2 szénatomos alkil)-csoport, benzilidén-amino-csoport vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport — (s) általános képletű csoport -Ru a fent megadott, továbbá benziloxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, és R23 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karboxil-csoporttá hidrolizálható 1—6 szénatomos alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy nitro-benzilészter csoporttal, illetve di(l —4 szénatomos alkoxi)-foszfinil-, hidroxi-benziloxi-foszfinil-metil-, karbamoil- vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált, az alkilrészekben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(fenil)-a)kil-, 4 6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, az alkilrészekben 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-(metil-tio)-alkil-, karboxi-metil-tio-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport —, (t) általános képletű csoport — Ru fenilcsoport és Rj4 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxicsoport vagy benziloxi-karbonil-anüno-metilcsoport vagy (bb) képletű csoport —, (cc) általános képletű csoport — R, ! a fenti megadott és R| 5 hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilidén-aminocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben furil-metil-, benzil-, hidroxi-benzil-, piridil-metil-, dimetil-amino-metil- vagy benziloxi-karbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy furil-propenilidén-amjno-csoport —, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport és M jelentése hidrogénatom vagy kation. A „kation” kifejezés a leírás során valamilyet! pozitív töltésű ionra vagy atomcsoporttá vonatkozik, A találmány szerinti (3-laktámok nitrogénatomján lévő ,,—SOrM ’ szubsztituens valamennyi szulfonsav sóra vonatkozik. A gyógyszerés/etileg elfogadható sók természetesen az előnyösek, bár más sók is használhatók a találmány szerinti termékek tisztításánál vagy gyógyszcrészetileg elfogadható sók készítésénél intermedierekként. A találmány szerinti szulfonsav-sók kationos része vagy szerves vagy szervetlen bázisokból kapható. Ilyen kationos részek, az oltalmi igény korláto zása nélkül, a következő ionok: ammonium-, szubsztituált ammonium-, így alkil-ammónium- (például tetran-butil-ammónium-ion, amelyet a leírás során tetrabutil-ammónium-ionként említünk); alkálifém-, például lítium-,nátrium-és kálium; alkáliföldfém-, például kalcium- és magnézium-; piridiniuni-; diciklohexil-ammónium-; hidrabaminium-; benzatiniunv; N-meíil-D-glükaminium-ionok. Amint az (1) általános képlet magyarázatánál említettük, M+jelentése r lehet hidrogénatom. Amint a következőkben leírjuk, a találmány szerinti (3-laktámok szintetikus módszerekkel előállíthatok. A nem alkoxilezett (I) általános képletű 4-helyz.elben szubsztituálatlan (Maktámok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, kiindulási anyagként 6-amino-penicillánsavat vagy 6-/acil-amino/-penicillánsavat használva állítható^ “l'i. Az olyan (I) általános képletű (3- laktámok amelyekben R2 jelentése alkoxiesoport, a megfelelő nem alkoxilezett p-laktámból állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületekből sokat vizet tártál-191.o: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
