190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 b) lépés A cím szerinti vegyület hidrogénkloridja i N-(4-bróm-butil)-3-metil-3-n-propil-glutárimidet a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5- benzizotiazollal reagáltatva, és a termék szabad bázist sósavasfsóvá alakítva l-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butiI}-4-metil-4-propilpiperidin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 163-165 °C. Analízis a C^H^N+OjS.HCl képlet alapján: számított: C: 60,18; H: 7,37; N: 11,70%, talált: C: 60,13; H: 7,46; N: 11,52%. NMR-spektrum (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,0 Hz), 1,01 (3H, s), 1,29 (2H, m), 1,68 (2H, q, 6,8 Hz), 1,85 (4H, m), 2,53 (4H, s), 3,25 (6H, m), 3,79 (2H, t, 6,9 Hz), 4,08 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,84 (2H, m), 12,70 (1H, széles s). 10. példa I-{4-[ 4- (4,5- ßenzizotiazol-3-il) -piperazin-1 -il]butil}-4,4-dimetil-piperidin~2,6-dion [(XIX) képlet] 4 g (0,0145 mól), a 9. példában leírt módon előállított N-(4-bróm-butil)-3,3-dimetil-glutárimid, 3,18 g (0,0145 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 20,04 g (0,145 mól) vízmentes kálium-karbonát és 0,25 g (0,0015 mól) kálium-jodid 150 ml acetonitrillel készült elegyét 12 órán át keverve forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éterből kristályosítva 64%-os hozammal kapjuk az analitikailag tiszta 1 -{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-lil]-butilj-4,4-dimetil-piperidin-2,6-diont, op. : 146-147°C. Analízis a C22H3oN402S képlet alapján : számított: C: 63,74; H: 7,29; N: 13,52%. talált: C: 63,78; H: 7,11; N: 13,71%. NMR-spektrum (CDC13): 1,06 (6H, s), 1,56 (4H, m), 2,48 (4H, s), 2.60 (6H, m), 3,55 (4H, m), 3,80 (2H, t, 7,0 Hz), 7,38 (2H, m), 7,85 (2H, m). 11. példa l-{4-[4- (4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil }-4,4-dietil-piperidin-2,6-dion [(XX) képlet] a) lépés N- ( 4-Bróm-butil)-3,3-dietil-glutárimid 7,0 g (0,041 mól), N. S. Benica és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon előállított 3.3- dietil-glutárimid és 1,64 g (0,041 mól) nátriumhidroxid 100 ml 70%-os, vizes etanollal készült oldatát 20 percig keverés közben melegítjük. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva a 3,3-dietil-glutárimid szilárd nátrium-sójához jutunk, amelyet 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 17,7 g (0,082 mól) 1.4- dibróm-butánt. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva *11,4g (hozam: 93%) N-(4-bróm-butil)-3,3-dietil-glutárimidet kapunk. b) lépés A cím szerinti vegyület hidrogénklorid-hidrátja N-(4-bróm-butil)-3,3-dietii-glutárimidet a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-iI)-4,5-benzizotiazollal reagáltatva, és a termék szabad bázist izopropanolban sósavas sóvá alakítva l-{4-[4-(4,5- benzizotiazol- 3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-4,4-dieti 1- piperidin-2,6-dion-hidroklorid-hidrátot kapunk, op : 179-183 °C (acetonitrilből). Analízis a C^H^N^jS.HCl.O^à H20 képlet alapján: számított: C: 59,61; H: 7,40; N: 11,59%, talált: C: 59,50; H: 7,24; N: 11,50%. NMR-spektrum (DMSO—d6): 0,79 (6H, t, 7,5 Hz), 1,32 (4H, q, 7,5 Hz), 1,60 (4H, m), 2,55 (4H, s), 3,44 (10H, m), 4,07 (2H, m), 7,52 (2H, m), 8,11 (2H, m), 11,78 (1H, széles s). 12. példa 4-[4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il ) -piperazin-1-il J-1-(4- fluor-fenil)-bután-1-on [(XXI) képlet] a) lépés 2- ( 3-Klór-propil ) -2- ( 4-fluor-feni!) -1,3-dioxol Az irodalomból ismert módon [Chem. Abs., 63, 9959b (1965)] 20 g 4-klór-4'-fluor-butirofenon, 6,9 g etilén-glikol és 0,05 g p-toluol-szulfonsav 50 ml benzollal készült elegyét 30 órán át forraljuk, és a keletkezett vizet leválasztjuk. A reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 2-(3-klór-propil)-2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolhoz jutunk. b) lépés A cím szerinti vegyület hidrogénkloridja 4,31 g (0,0176 mól) 2-(3-klór-propil)-2-(4-fluorfenil)-1,3-dioxol, 3,86 g (0,0176 mól) 3-(piperazinl-il)-4,5-benzizotiazol, 2,43 g (0,0176 mól) porított kálium-karbonát és 0,88 g (0,0053 mól) káliumjodid 180 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét 20 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatlan részeket ismét kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk, amelyet feloldunk 100 ml etanol és 10 ml 3 normál sósav elegyében, és az oldatot negyedórán át forraljuk. Lehűtés után az oldathoz acetonitrilt adunk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon 3,3 g terméket kapunk, op. : 248-250°C. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta 4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
