190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 2 190 997 jában 7,38 g (hozam: 93%) cím szerinti terméket kapunk. A szabad bázist etanolos oldatban, etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és a sót etanolból átkristály ősi tjük. Ily módon 5,34 g (hozam: 57%) analitikailag tiszta 8-{4-[4-(3,4-benzizo- 5 tiazol-5-iI)-piperazin-l-il]-butiI}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-dihidrogénklorid-hemahidrátot kapunk, op. : 225-227 °C (bomlik). Analízis a C24H32N4O2S.2HC1.0,5 H20 képlet alapján: 10 számított: C: 55,17; H: 6,76; N: 10,73%, ' talált: C: 55,55; H: 6,84; N: 10,97%. NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,52 (12H, m), 2,63 (4H, s), 3,57 (12H, m), 7,05 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,90 (1H, d, 8,0 Hz), 9,35 (2H, széles s). 15 17. példa 8- {4-f 4- ( 6-klór-4,5-benzizoxazol-3-il) -piperazin- 1 -il]-butil}~8-azaspiro[4,5 ]dekán-7,9-dion 20 [(XXVI) képlet] a) lépés 3-( Piperazin-l-il)-6~klór~4,5-benzizoxazol 3,6-diklór-4,5-benzizoxazolt a 2. példában leírt 25 módon reagáltatunk piperazinnal. Ily módon 79%os hozammal kapjuk a 3-(piperazin-l-iI)-6-klór-4,5-benzizoxazoIt, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. b) lépés A cím szerinti vegyidet 2,03 g (0,067 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro- 35 [4,5]dekán-7,9-diont a 3. példában leírt módon 1,6 g (0,067 mól) 3-(piperazin-l-il)-6-klór-4,5- benzizoxazollal reagáltatunk, s az ily módon kapott nyers bázist sósavas sóvá alakítjuk, majd a sót etanolból átkristályosítjuk. A sót ezután feloldjuk 40 vízben, a vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az így kapott szabad bázist izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,3 g (hozam: 10%) analitikailag tiszta 8-{4-[4-(6-klór-4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azas- 45 piro[4,5]dekán-7,9-diont kapunk, op. : 127,5—-128,5 °C. Analízis a C24H31C1N403 képlet alapján : számított: C: 62,81; H: 6,81; N: 12,21%, talált: C: 62,73; H: 6,83; N: 12,35%. 50 NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,48 (12H, m), 2,32 (2H, m), 2,60 (4H, s), 3,40 (10H, m), 7,30 (1H, dd, 8,0, 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, 8,0 Hz). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése (h), (i), (j), (k), (e) vagy (0 általános 60 képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és g5 Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése —(CH2)n—X általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport, és Imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomos alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyüld tel reagáltatunk; vagy b) valamely (IV) általános képletű, ahol M jelentése valamely alkálifém atom, és Imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomos alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (V) vagy (Va) általános képletű, ahol X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport, n jelentése 3 vagy 4, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk, vagy magát a szabad Imid-H általános képletű imidet valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében valamely (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a korlátozással, hogy (Va) általános képletű vegyüld felhasználása esetén olyan (I) általános képletű vegyüld keletkezik, melyben n értéke 4; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (e) vagy (f) képletű csoport, és Y és Z a fent megadott, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z jelentése a fenti, valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy brómatom, és kívánt esetben a keletkezett (Ib) általános képletű vegyületet (Ic) általános képletű vegyületté redukáljuk, és kívánt esetben a fenti bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 8-{4-[4-(4,5- benzizotiazol-3-il)-piperazin- l-il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és hidrokloridja előállításá11
