190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 fonil-oxí-prosztaglandin Ej metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-éterhez. NMR színkép (CDC13,5 ppm): 3,08 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,8-4,4 (m, 2H), 5,3-5,8 (m, 3H). IR színkép (folyadékfilm, cm-1): 1729, 1363, 1253,1175,833. (2) lépés: 31 mg (1) lépés szerint készült 7-metánszulfoniloxi-prosztaglandin Ej metil-észter-11,15-bisz(tero butil-dimetil-szilil)-éter és 1 ml diklór-metán oldatához 30 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, majd az elegyet 5 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor telített, vizes konyhasóoldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük. A maradékot 2 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz hexán és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. így 18 mg (62%) hozammal jutunk a A7-prosztaglandin Ej metilészter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-éterhez. 16. példa A1 -Prosztaglandin £, metil-észter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter előállítása 167 mg (0,302 mmól) 7-hidroxi-prosztaglandin Ej metil-észter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter és 225 ml száraz diklór-metán elegyéhez 220 mg (1,80 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk, az oldatot jégfürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 70 pl (0,90 pmól) metánszulfonil-kloridot. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 24 °C hőmérsékleten 11 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és háromszor extraháljuk egyenként 10 ml diklór-metánnal. A szerves rétegeket egyesítjük, 10%-os sósavval, majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük. A maradékot 7 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk, így 67,4 mg (42%) hozammal jutunk a címbeli vegyülethez, mely a (17E) és (17Z) izomérek keveréke. NMR színkép (CDCI3,8 ppm): 6,72 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 5,8-5,1 (m, 2H), 4,8-4,5 (m, 2H), 4,3-3,2 (m, 10H), 2,6-2,0 (m, 6H), 0,88 (t, 3H). IR színkép (tisztán, cm-1): 1743, 1734, 1653. Tömegszínkép (75 eV, m/e): 534 (M+). 17. példa A1-Prosztaglandin E1 metil-észter előállítása 16 mg (30 pmól) 16. példa szerint készült A7- prosztaglandin Ej metil-észter-11,15-bisz(-tetrahidropiranil)-étert 0,3 ml ecetsav, 0,1 ml víz és 0,1 ml tetrahidrofurán eiegyében oldunk, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció lezajlása után toluolt adunk hozzá, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 10 mg nyersterméket kapunk, melyet vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk (a kifejlesztéshez etil-acetát és ciklohexán 4 : 6 arányú elegyét használjuk). E tisztítás után 4,8 mg (13 pmól, 43%) hozammal jutunk a címbeli vegyülethez, mely a (7E) és (7Z) izomérék keveréke. NMR színkép (CDC13, 8 ppm): 6,72 (1H, dt, J = 7,8, 2,0 Hz), 5,8-5,1 (2H, m), 4,3-3,6 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,2-1,0 (23H), 0,9 (3H, t, J = 7,0). IR színkép (tisztán, cm-1): 3450, 1743, 1730, 1650 Tömegszínkép (20eV, m/e): 3,48 (M+—H20). 18. példa A1 -5,6-Dehidroprosztaglandin E2 metil-észter-11, 15-hisz (terc-butil-dimetil-sziHl)-éter előállítása 209 mg (0,343 mmól) 7-hidroxi-5,6-dehidroproszfaglandin E2 metil-észter-11,15-bisz(tercbutil-dimetil-szilil)-étert [a (7S) és (7R) izomerek keveréke] és 127 mg (1,04 mmól) 4-dimetil-aminopiridint 4 ml száraz diklór-metánban oldunk, és szobahőmérsékleten (körülbelül 25 °C-on) 40 pl (0,52 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd 30 percen át keverjük, ismét hozzáadunk 10 pl (0,13 mmól) metánszulfonil-kloridot, és az elegyet 15 percen át keverjük. Ekkor a reakciókeveréket 20 ml telített, vizes ammónium-klorid oldalhoz öntjük, és összerázás után a szerves réteget elkülönítjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk, egyenként 10 ml diklór-metánnal. A szerves oldatokat egyesítjük, 10%-os sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot betöményitjük. A maradékot 10 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz hexán és éter 5 : 1 arányú elegyét használjuk. így 124 mg (61%) hozammal kapjuk a címbeli vegyületet, mely a (7E) és (7S) izomérek keveréke. NMR színkép CDC13, 8 ppm): 6,52 (széles, 1H), 5,5-5,4 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,00 (széles, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (széles, 1H), 2,5-2,3 (m, 6H), 2,0-1,1 (m), 0,9-0,8 (m), 0,0-0,1 (m). IR színkép (tisztán, cm-1): 2216, 1750, 1731, 1621. 19. példa A1 -5,6-Dehidroprosztaglandin E2 metil-észter-11, 15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil) -éter előállítása (1) lépés: 200 mg (328 pmól) (7R)-7-hidroxi-5,6-dehidroprosztaglandin E2 metil-észter-11,15-bisz(tercbutil-dimetil-szilil)-étert 2 ml vízmentes piridinben oldunk, és jéghűtés-keverés közben 76 pl (985 pmól) metánszulfonil-kloridot teszünk hozzá, majd az elegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ekkor a reakciókeveréket jegesvízbe öntjük, és pentánnal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük. így 210 mg olajszerű terméket kapunk, mely (7R)-7-metánszulfonil-oxi-5,6- dehidroprosztaglandin E2 metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-étert tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
