190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 A találmány tárgya új eljárás prosztaglandin Ej vegyületek előállítására. A prosztaglandin E, különleges élettani hatásokkal rendelkező vegyület: így például gátolja a vérlemezkék aggregációját, és csökkenti a vérnyomást. E vegyület természetes anyag, melyet az utóbbi időkben terápiásán alkalmaznak a perifériás keringés javítására. A prosztaglandin Ej (a következőkben a „prosztaglandin” helyett esetenként rövidség okából „PG” jelölést használunk) előállítására különböző eljárások ismeretesek. Ezek az eljárások megtalálhatók például a következő helyen: J. B. Bíndra és munkatársai: „Prostaglandin Synthesis”, kiadó: Academic Press 1977); továbbá: A. Mitra: „The Synthesis of Prostaglandins”, kiadó: John Wiley and Sons (1977). Néhány tipikus eljárást a következőkben ismertetünk : (i) Bioszintézis dihomo-y-linolénsavból [D. A. Dorp és munkatársai, Biochem. Biophys. Acta, 90, 204(1964)]; (ii) intramolekuláris aldolkondenzáció nitroalkán-származékból kiindulóan, és ezt követően a kondenzációs termék optikai rezolválása [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 91, 535 (1969)]; (iii) szerves fémvegyület Michael addíciója 2-helyettesített 2-ciklopentenon-származékká [C. J. Sih és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 95, 1676 (1973); továbbá A. F. Kluge és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 94, 7827 (1972)]; és (iv) védőcsoportot viselő prosztaglandin E2 vagy F2(I 5-helyzetben lévő kettős kötésének szelektív hidrogénezése [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 92, 2586 (1970)]. A bioszintetikus módszer [(i)] eredményeként kapott, kívánt termék hozama a kiinduló anyagként alkalmazott dihomo-y-línolénsavra vonatkoztatva rendkívül csekély, a kapott PGE, tiszta formában való elkülönítése pedig igen nehéz, mivel a reakcióelegy melléktermékeket tartalmaz. A (ii), (iii) és (iv) eljárások - melyek kémiai szintézisen alapszanak - olyan anyagokból indulnak ki, melyek előállítása számos lépésben történik. Még azon esetben is, ha a kiinduló anyag könnyen hozzáférhető, ezen eljárásoknak az a hátránya, hogy a célzott PGE, hozama a kiinduló anyagra számítva igen csekély. A A7-prosztaglandin E vegyületek, amelyek a találmány szerinti eljárás közbenső termékei, mindeddig teljesen ismeretlenek, és előállításuk céljára szolgáló eljárás sem ismeretes. Olyan 7-hidroxi-prosztaglandin E, vegyületeket, melyek alkalmas kiinduló anyagok jöhetnek A7- prosztaglandin E vegyületek előállítására, ismertettek a jelen találmány egyes szerzői (4 315 032. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 0 019 475 A3 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés). Olyan 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületek azonban, melyek kiinduló anyagokként használhatók A7-prosztaglandin E vegyületek és ezek 5,6-dehidro-származékainak előállítására, mindeddig egyáltalában nem voltak ismertek. Mindezek értelmében e találmány egyik célja olyan eljárás ismertetése PGE, vegyületek előállítására, mely kevesebb lépésből áll, mint bármely, eddig ismeretes, kémiai eljárás. A találmány egy másik célja olyan eljárás ismertetése PGE, vegyületek előállítására, mely magasabb hozamokat biztosít, mint bármely eddig ismert, szokásos eljárás. A találmány egy további célja olyan, ipari szempontból igen előnyös eljárás biztosítása PGE, vegyületek előállítására, melynek kiinduló anyagai 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületek. A találmány egy másik, további célja olyan eljárás ismertetése, melynek segítségével 7-hidroxiprosztaglandin E vegyületekből kiindulva új A7- prosztaglandin E köztitermékek útján állítunk elő PGE, vegyületeket. A találmány további célja új 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületek és ezek 5,6-dehidro-származékainak előállítása, melyek alkalmas kiinduló anyagai a fentebb említett találmányi eljárásnak, vagy önmagukban is hasznos farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. A találmány további célja új A7-prosztaglandin E vegyületek előállítása, melyek a fentebb említett, PGE, vegyületek előállítására szolgáló eljárás alkalmas kiinduló anyagai vagy köztitermékei, és önmagukban is hasznos farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. A találmány egyéb céljai és előnyei kitűnnek az alábbi leírásból. A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű prosztaglandin E, vegyületek előállítására - e képletben R2 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R42 és R52 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikük hidrogénatomot, tri( 1-4 szénatomos alkil)-szilil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III)—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E származékot - e képletben R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szililcsoport; R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben; R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikük jelentése a hidroxilcsoport védelmére szolgáló csoport; és A jelentése —CH2CH2—,—CH=CH— vagy —C=C— csoport - egy szerves szulfonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk bázisos anyag jelenlétében, az így kapott, 7-helyzetben szerves szulfonil-oxicsoportot tartalmazó prosztaglandin E származékot elkülönítése után vagy e nélkül bázisos anyaggal kezeljük, ezt követően adott esetben a hidroxilcsoport védelmére szolgáló csoportokat eltávolítjuk, és/vagy a —COOR1 csoportot - ha ebben R1 jelentése a hidrogénatomtól különböző - karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, s az így nyert (II) általános képletű A7-prosztaglandin E származékban - e képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 2
