190995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-furil-3,4-dihidro-izokinolinok előállítására
1 190 995 2 A találmány tárgya eljárás új l-furil-3,4-dihidroizokinolinok, savaddíciós sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az 1 általános képletű új l-furil-3,4- dihidro-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A képletben R, és R2 azonosak vagy eltérők lehetnek és hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek ; R3 cianocsoportot vagy—C—Y általános kép-O letü csoportot jelent, ahol Y hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, továbbá di( 1—4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkinilcsoporttal vagy—(CH2)n—R általános képletü csoporttal szubsztituált aminocsoport, és utóbbi képletben R di(l-4 szénatomos alkii)amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, furil-, morfolinocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5. A találmány különösen az olyan I általános képletű l-furil-3,4-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R, metoxicsoport, R2 metoxi- vagy hidroxilcsoport, R3 cianocsoport vagy — C—Y általános képletű II O csoport, ahol Y hidroxilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, (a) képletű morfolinocsoportot, dimetil-amino-, dietil-amino-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, 2-hidroxi-propil-amino-, propin-2-ilamino-csoportot vagy egy—NH — (CH2)n—R általános képletü csoportot jelent, az utóbbi csoportban n értéke 1, 2 vagy 3, R dimetil-amino-, metoxicsoport, (a) képletü morfolinocsoport, (b) képletű 2-metoxi-fenilcsoport, (c) képletü dimetoxi-fenilcsoport vagy (d) képletü 2-furilcsoport. Előnyösek az la általános képletü l-furil-3,4- dihidro-izokinolinok, amelyekben R' 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és azok savaddíciós sói. Különösen előnyösek azok az la általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok, amelyekben R' n-propil-, n-butil- vagy n-pentilcsoportot jelent, és azok savaddíciós sói. Az új vegyületeket a következőkben leírt eljárásokkal állítjuk elő. a) Egy II általános képletű vegyületet- a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek, R'3 azonos R3 fenti jelentésével vagy karbamoilcsoport - Lewis savval, vagy erős ásványi savval ciklizálunk, miközben az adott esetben jelenlévő R'3 karbamoilcsoport cianocsoporttá alakul. Kondenzálószerként főként a Lewis savak felelnek meg, ilyenek a foszfor-triklorid, foszforpentaklorid, foszfor-oxi-klorid, bórtrifluorid, óntetraklorid, de az erős ásványi savak is megfelelnek, mint a kénsav, flour-szulfonsav, hidrogénfluorid vagy polifoszforsav. Ezeket a szokott módon feleslegben alkalmazzuk. Legelőnyösebb a foszfor-oxiklorid. A ciklizálást oldószer jelenlétében vagy anélkül is el lehet végezni. Minden inert oldószer megfelel, ha ezek a reakciópartnereket megfelelően oldják és ha elég magas forráspontjuk van. Példaként említhetők a benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, metilén-klorid, acetonitril és hasonlók. Az eljárás egyik változata szerint magát a kondenzálószert, például a foszfor-oxi-kloridot, oldószerként alkalmazzuk. A reakció-hőmérsékletre vonatkozóan nincsenek különös feltételek. A találmány szerinti reakció széles hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen az oldószer forráspontjáig történő melegítés vagy hevítés mellett megvalósítható. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 —C—Y általános II O képletü csoport, egy III általános képletű 3-(3,4-dihidro-izokinolil-l)-furán-4-karbonsav-származékot - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek és X klóratomot vagy metoxi- vagy etoxicsoportot vagy imidazolid-csoportot jelent - egy IV általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a fenti - reagáltatunk. Ez az eljárás - többek között - magában foglalja az I általános képletű l-furil-3,4-dihidro-izokin9linoknak más végtermékké történő átalakítását. így a megfelelő karbonsav-észter vagy karbonsav-amid erős bázisokkal történő elszappanosítással a megfelelő I általános képletű 3-[(3,4-dihidro-izokinolil)-(l)-furán]-4-karbonsawá alakítható át. Ez az eljárás továbbá azt a lehetőséget is kínálja, hogy III általános képletű savkloridokat, észtereket és imidazolidokat IV általános képletű alkalmas aminokkal reagáltatva, I általános képletű vegyületeket állítsunk elő. A II általános képletű kiindulási vegyületek részben új vegyületeket képviselnek és ezeket úgy állítjuk elő, hogy a furán-3,4-dikarbonsav valamely megfelelő reakcióképes származékát egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatva közvetlenül II általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy először a furán-3,4-dikarbonsav egy monoamin-származékát állítjuk elő, s ezt mint ilyent, vagy ezt ismét reakcióképes formává alakítva, egy további aminnal oly módon reagáltatjuk, hogy egy II általános képletű származék keletkezzék. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállításához például olyan furán-3,4-dikarbonsavszármazékok alkalmasak, amelyekben a karbonilcsoportokat savhalogenidekké, savazidokká vagy kevert anhidridekké alakítottuk, például aromás vagy alifás karbonsavval, alkilszénsawal vagy dialkil-foszforsawal; vagy alkalmasak továbbá például az imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett savamidjai, reakcióképes észterei, ilyenek a cián-metil-, metoxi-metil-, vinil-, propargil-, nitro-fenil-, metán-szulfonil-oxi-, piridil-alkil-észterek, vagy a dimetil-hidroxil-aminnal, 1 -hidroxi-szukcinimiddel, 1 -hidroxi-benztriazollal, diciklohexil-karbodiimid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
