190989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-metil-piperidin-származékok előállítására
1 190 989 2 1. tábla (folytatás) Példa száma R6, R1, R" R", R'° Apomorfinhatás vizsgálata (egéren) ED50 i.p. Amfetamintoxicitás vizsgálata (egéren) ED,0 i.p. Norepinefrintoxicitás vizsgálata (egéren) ED50 i.p. Kataleptikus hatás vizsgálata MED p.o. (patkányon) (6 óra) ’H-Spiropcridol vizsgálat (patkányon) KI p 34. 7—F 5--CH3 0,015 0,009 > 20 ~ 2,5 0,15 32. 7—F 5—-F 0,09 0,46 > 25 ~ 20-6. 7—Cl 5— •Cl 0,75 1,3 ~ 50 ~ 10 0,06 8. 6,7—Cl 5—-Cl 5,95 14,0 > 50 ~ 20 0,15 3. 6-CH3 5— Cl 0,13 0,40 > 50 ~ 20 0,06 28. 6,7—Cl 5— F 5,5 1,5 > 20 ~ 20 0,10 22. 6-CH3 5— F 0,38 0,5 > 20 ~ 10 0,03 31. 6—F 5— F 0,63 0,72 > 20 ~ 5 0,07 7. 7—Cl 5— ch3 0,08 0,28 > 20 ~ 1,25 0,03 2. 5-CH3 5— Cl 1,30 1,0 > 20 ~ 30 0,15 18. 5-CH3 5— F 0,04 0,20 > 20 ~ 10 0,08 5. 6,7—CH3 5-Cl 0,80 1.6 > 50 ~ 10 0.10 9. 6,7—Cl 5— ch3 3,6 10.0 > 50 ~ 10 0,09 23. 6,7 CH3 5— F 0,06 0,50 > 25 ~ 10 0,025 20. 6—CH3 5-ch3 0,03 0,10 > 25- 10 0,04 33. 6—F 5— ch3 0,50 0,65 > 50 ~ 20 0,06 15. 6,7—CH3 5— CH3 0,08 0,80 > 50 ~ 10 0,045 A vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy az ismert vegyületeknek csak gyenge dopamin antagonista hatása van (lásd az apomorfin-mászási és az amfetamin-toxicitási vizsgálatokat). A találmány szerinti vegyületek egy része 4000-szer hatásosabb a mászási vizsgálat szerint és 60-szor hatásosabbak az amfetamin-toxicitási vizsgálat szerint, mint az ismert vegyületek. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek mentesek az a-adrenoiitikus hatástól - ezt igazolja a norepinefrin-toxicitási vizsgálat, amelynél a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak antagonista hatást. Ezzel szemben az ismert vegyületek egyaránt antagonista hatást fejtenek ki az apomorfin és az amfetamin, valamint a norepinefrin-toxicitási vizsgálatnál. Ez a körülmény a találmány szerinti antipszichotikus vegyületek fokozottabb specifikus tulajdonságaira utal. Kedvező az is, hogy a találmány szerinti vegyületek csekély kataleptikus hatást mutatnak (MED: l-40mg/kg), ami a nem kívánatos mellékhatások csökkenését jelenti. A találmány szerinti vegyületek a membrán kötéspontjain (receptorhelyek) kiszorítják a spiroperidol molekulát ; ez a tulajdonság fokozottabb mértékben észlelhető a találmány szerinti vegyületeknél, mint az ismert vegyületek esetében. Az összehasonlító vizsgálatok azt igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek fokozottabb .antipszichotikus hatással és jobb szelektivitással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek. A kedvezőbb hatás azonban nincs összekötve a mellékhatások növekedésével. Ezen eredmények a találmány szerinti vegyületek haladó jellegét támasztják alá. A találmány szerinti vegyületeket és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit széles dózishatárok között alkalmazhatjuk. A beadott dózis értéke függ a kivánt kezelés módjától, a beadás módjától, a kezelt állapotától, a kezelt emlősállat fajtájától és nagyságától. Orális beadás esetében már a testtömegre számított 0,01-100 mg dózis, célszerűen 0,01-10 mg dózis esetében kedvező eredményeket kapunk. Humán kezelésnél a napi dózis értéke 10 mg-800 mg, célszerűen 20 és 500 mg között van. Az egyes dózis értéke 5-200 mg, 1-3-szori napi beadást figyelembe véve. Intravénás és intramuszkuláris alkalmazás esetén a napi dózis értéke 1-300 mg, célszerűen 5 mg-150 mg között van. A találmány szerinti vegyületeket és e vegyületek sóit gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk fel; a készítményekhez hatásos mennyiségű hatóanyagot és hordozóanyagokat adunk. A készítményeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmasan állítjuk elő. Célszerűen tablettákat vagy zselatin kapszulákat készítünk; ez esetben a hatóanyag mellett hígítóanyagokat, például laktózt, dextrózt, nádcukrot, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy glicint; továbbá csúsztató anyagokat, így például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy egyéb sókat, mint magnézium vagy kálcium-sztearát és/vagy polietilénglikolt adunk. A tabletták tartalmazhatnak ezenkívül kötőanyagokat, mint például magnézium-alumínium-szilikátokat, keményítő-pasztát, zselatint, tragakantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, kívánt esetben színezékeket, ízanyagot vagy édesítőanyagot. Az injekciós oldatokhoz célszerűen izotóniás vizes oldatot vagy szuszpenziót használunk, ezeket sterilizálhatjuk; az injekciós célra szánt készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így például konzerváló-, stabilizálószereket, felületaktív anyagokat és/vagy emulgeátorokat, oldást elősegítő anyagokat az ozmotikus nyomás szabályozására; sókat és/vagy puffer anyagokat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben egyéb ismert farmakológiailag 30 35 40 45 ' 50 55 60 65 5
