190989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-metil-piperidin-származékok előállítására
1 190 989 2 A találmány tárgya eljárás az új (la) általános képletű metil-piperidin-vegyületek és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületek neuroleptikus hatással rendelkeznek. Az (la) általános képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport, R9 jelentése fluoratom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport, R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti vegyietekhez hasonló szerkezetű vegyületeket Írnak le a 4 329 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az ismert vegyületek stimuláló hatást mutatnák szemben a találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatásával. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, Z jelentése halogénatom vagy egy reakcióképes észtercsoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R9 és R10 jelentése a femekben megadott, reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R6, R7, R8, R9 és R10 jelentése a fentiekben megadott, valamely reakcióképes szénsavszármazékkal, előnyösen ammónium-cianáttal, fémcianáttal, így kálium-cianáttal, továbbá szénsav-halcgeniddel, klór-szénsav-észterrel, szénsav-diészterrel, karbamiddal, izokarbamiddal vagy 1,1-karbe - nil-diimidazollal reagáltatunk, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (la) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához az alábbi savak jönnek figyelembe: ásványi savak, mint sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, vagy szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borkősav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, citromsav, maleinsav, fumársav, fenil-ecetsav, benzoesav, metán-szulfonsav, toluolszulfonsav, oxálsav, 4-aminobenzoesav vagy aszkorbinsav. Különösen kedvezőek azok a (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R6, R7 és R10 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, R9 jelentése fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport. A reakcióképes szénsavszármazékok közül megemlítjük az ammónium-cianátot, a fémcianátokat, halogéncianátokat, szénsav-halogenideket, klórszénsav-alkil-, -benzil- vagy -fenil-észtereket, a szénsav-dialkil, dibenzil- vagy difenilésztereket, karbamidot, 1,1-karbonil-diimidazolt, 0-alkil izokarbamidokat. Az (a) eljárás szerinti kondenzációt valamely szerves oldószerben végezzük. Oldószerként szóba jöhet a metanol, etanol, toluol, dioxán, tetrahidro furán, piridin, dimetilszulfoxid, dimetilformamid A műveletet célszerűen valamely bázikus konden zációs szer jelenlétében végezzük. Kondenzálószer ként alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxidot, -karbonátot, továbbá hidrogénkarbonátot használhatunk, ezen kívül alkalmazhatunk alkálí-fém-hidrfdeket, alkoxidokat, és alkanoátokat, valamint szerves tercier nitrogénbázisokat, mint trietilamin, tripropilamin, N-metil-morfolin vagy lutidin. A reakció hőmérséklete általános 0 ésl80°C, célszerűen 20 és 100 °C között van. A b) eljárást ismert módon oldószer nélkül vagy pedig valamely szerves oldószerben vagy víz és egy szerves oldószer elegyében végezhetjük. Abban az esetben, ha reakcióképes szénsavszármazékként ammonium- vagy fém-cianátot használunk, oldószerként poláros, vízzel elegyedő oldószereket használhatunk. Ezek közül említjük meg a metanolt, etanolt, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetil-szulfoxidot, továbbá ezek vízzel való elegyét. Minden egyéb esetben vízmentes oldószert, így toluolt, xilolt, glikol-dimetil-étert, diglikol-dimetilétert, triglikol-dimetil-étert, piridint, továbbá szulfolánt használhatunk. A felszabaduló savak megkötésére bázikus kondenzálószert használhatunk. Ezek közül az (a) eljárásnál felsoroltak jöhetnek figyelembe. A kiinduláshoz használt vegyületek az irodalomban ismertetett módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárás segítségével állíthatók elő [J. Med. Chem. 8,446 (1965)]. A (III) általános képletű vegyületek a 2 526 393 vagy a 2 400 094 német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat leírása szerint állíthatók elő. Kiindulásai anyagként az 1 helyzetben etoxikarbonil- vagy benzilcsoporttal védett aminopiperidint, továbbá megfelelően szubsztituált o-klór-nitrobenzolt használnak ; a kapott vegyületben a nitrocsoportot katalitikusán hidrogénezik, amikor is aminocsoportot kapnak. E művelethez katalizátorként pl. Raney-nikkelt használnak; a ciklízáláshoz a (b) eljárásnál leírt szénsavszármazék használható; ezt követően az egyes helyzetben lévő aminocsoporton található védöcsoportot leszakítják. A (IV) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, e vpgyületek a (III) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként keletkeznek. A reakció körülményei az (a) eljárásnál ismertetett körülményekkel azonosak. A példákban a %-os értékek tömeg %-ra vonatkoznak. A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai hatás], elsősorban antipszichotikus, neuroleptikus hatást mutatnak. E vegyületek a dózisértéktől függően 2% amfetamin aggregációs toxieitást antagonizálják egereknél. A vizsgálatokhoz 10-10 állatból álló csoportokat használunk ; az állatok 25 cm2/egér felületű ketrecben vannak elhelyezve. 1 órával az (I) általános képletű vegyület beadása után 20 mg/kg D-amfetamint adunk az állatoknak szubkután 0,2%-os vizes oldat formájában. A kísérletekkel megállapítjuk az (I) általános képletű vegyületnek azt a dózisértékét, amely az állatok 50%-át áz amfetamin mérgezés által előidézendő pusztulástól megvédi. Az (I) általános képletű vegyületek ED50 értéke 0,01 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
