190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 190 984 2 kagél oszlopon (1,5 1; toluol/aceton = 19 : 1) kromatográfiásan megtisztítunk. Kitermelés: 71,5 g (60%-a az elméletinek). Elemi összetétel: Számított: C 56,55 H 6,44 N 4,71 S 10,78%. Talált: C 56,50 H 6,52 N 4,97 S 10,82%. 25. példa 5,6,7,8-tetrahidro-4H~tieno[ 2,3-d]azepin-2- karbonsav-etilészter és 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 3,2-cJazepin-2-karbonsav-etilészter 82,5 g (0,275 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2,6-dikarbonsav-dietilészter és 5,6, 7,8-tetrahidró-4H-tieno[3,2-c]azepin-2,5-dikarbonsav-dietilészter izomer keverékét forráshőmérsékleten 154 g (2,75 mól) káliumhidroxidnak 1,31 vízmentes etilalkoholban készült oldatába csepegtetjük és még további 1 órán át forraljuk. Ezután a képződött etilalkoholt lassan ledesztilláljuk. Az alkohol kvantitatív eltávolítására a desztillációt vákuumban fejezzük be. A bepárlási maradékot, amely az 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-káliumsójának és az 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karbonsav-káliumsójának a keverékéből áll, 1,3 1 vízmentes etilalkohol keverékében szuszpendáljuk és ezt követően szobahőfokon 3'órán át és forráshőmérsékleten f,5 órán át sósavat vezetünk be. Ezt a folyamatot, 48 órai állás után megismételjük. Ezután lehűtjük, a kivált káliumkloridot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az izomerkeverék kitermelése: 22,6 g (36%-a az elméletinek). Az izomerek elválasztására 10 g izomer keveréket szilikagél oszlopon (1,91; kloroform/etilalkohol/ammónium-hidroxid = 9:1,3:0,07) kromatografáljuk. Az elválasztást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A frakciók egyesítése után - amelyek csak az egyik izomert tartalmazzák - az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés a [2,3-d] izomer esetén 3,3 g (11,9%-a az elméletinek). Elemi összetétel: számított: C 58,64 H 6,71 N 6,22 S 14,20% talált: C 58,32 H 6,92 N 6,39 S 14,06%. Kitermelés a [3,2-c] izomer esetén 4,7 g (az elméletinek 16,8%-a). Számított molekulacsúcs: m/e = 225 Talált molekulacsúcs: m/e = 225. Á hidroklorid olvadáspontja 252 °C (Bomlik). I. példa 30 mg-os 6-benzil-5,6,7,8-teírahidro-4H~tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidroklorid-tartalmú végbélkúpok m összetétel : 1 kúp tartalma: hatóanyag 0,030 g kúpmassza 1,336 g (pl.Witepsol W 45 és Witepsol E 75) 0,334 g 1,700 g Előállítás: A megőrölt hatóanyagot keverés közben a 40 °C- • on tartott megolvasztott kúpmassza elegyéhez keverjük, s az ömledéket lehűtött formákba öntjük ki. A teljes megszilárdulás után a végbélkúpokat a formákból kivesszük és megfelelő módon csomagoljuk. II. példa 5 mg-os 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- dJazepin-2-karbonsav-hidroklorid-tartalmú • zselatin-kapszula 1 kapszula tartalma: hatóanyag: 5,0 mg kukoricakeményítő, darált 100,0 mg kukoricakeményítő, por 93,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg Előállítás: A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, 0,75 mm lyukátmérőjű szitán átpréseljük és egy megfelelő keverőben homogenizáljuk. A port egy kapszulatöltö és záró automatával 3-as nagyságú keményzselatin kapszulákba (Parke-Davis) töltjük. III. példa . 25 mg 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d] azepm-2-karbonsav-hidrokloridot tartalmazó tabletta 1 tabletta tartalma: hatóanyag 25 mg tejcukor 35 mg kukoricakeményítő 15 mg polivínilpirrolidon 4,5 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 80 mg Előállítás: A hatóanyagot a tejcukorral és a keményítővel • összekeverjük és ezután a vizes polivinilpirroiidonoldattal egyenletesen megnedvesítjük. Nedves szita: 1,5 mm lyukméretű. Szárítás : 45 °C-on, levegőátáramoltatású szárítószekrényben. Száraz szita: 1 mm lyukméretű. A szárított granulátumot a csúsztatószerekkel történő összekeverés után tablettákká préseljük. Tabletták: 6 mm0, mindkét oldala lapos, egyik oldalon részben rovátkozott, bfplán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
